Anesthesia & Analgesia :抗纤溶药物用于预防体外循环下小儿心脏手术出血： 一项系统综述和荟萃分析

赵丽云 首都医科大学附属北京安贞医院 翻译 / 审校

背景：出血是体外循环下小儿心脏手术的最常见的并发症之一。抗纤溶药物是减少该类患儿出血的多方面方法中的组成部分，目前尚缺乏儿科足够样本量的相关研究，并且抗纤溶药物的剂量及计算方法也不尽相同。本研究旨在是评估体外循环下小儿心脏手术中抗纤溶药物的有效性和安全性，同时探讨不同给药方案的临床效果。

方法：我们通过搜索 MEDLINE、EMBASE、PubMed 和 CENTRAL 数据库对 1980 年至 2019 年发表的随机对照试验进行了系统回顾和荟萃分析。选择 18 岁以下无基础血液系统疾病的患者。研究的主要结局为术后出血；次要结局包括血制品输注、死亡率和安全性（血栓、过敏反应、肾脏或神经功能障碍和癫痫）。并且比较分析抗纤溶药物不同给药方案的效果。研究进行双重评估及描述性报告结果，部分数据使用 Review Manager 5 软件（国际循证医学协作组）进行定量分析。

结果：209 篇文献中纳入 30 篇，将以下药物与对照组进行评价：抑肽酶 n=14，氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）n = 12，ε- 氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid，EACA）n = 4。每个干预组的参与者人数从在 11 ~ 100 位不等[ 中位数，25；四分位差（interquartile range，IQR），20.5]，年龄跨度大（平均 13 天至 5.8 岁），体重范围大（平均 3.1 ~ 26.3 kg）。方法学质量为低至中等。与对照组相比，所有药物均减少了 24 小时平均失血量：抑肽酶减少了 6.0mL/kg（95% CI，− 9.1 ~ − 3.0；P = 0.0001），TXA 减少了 9.0 mL/kg（95% CI，− 11.3 ~ − 6.8；P < 0.00001），EACA 减少 10.5 mL/kg（95% CI，− 21.1 ~ 0.0；P = 0.05）。TXA 的异质性最低（I2=29%；P=0.19），抑肽酶中等（I 2 = 41%；P = 0.11），EACA 最高（I 2 = 95%；P < 0.00001）。所有药物均减少了 24 小时血制品的输注。TXA和抑肽酶均无明显剂量反应效应。研究不足以检测死亡率、血栓、过敏反应和肾或神经功能障碍的显著差异。

结论：现有研究显示，3 种抗纤溶药物均有效。因此，对于儿科患者，应该选择安全性最好的抗纤溶药物使用。由于缺乏足够的数据，需要进行大型的对比研究来评估儿科用药的相对安全性和恰当的给药方案。

专家述评

抗纤溶药物用于预防体外循环下小儿心脏手术出血：一项系统综述和荟萃分析

赵丽云 首都医科大学附属北京安贞医院麻醉中心

出血是小儿体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下接受心脏手术导致血流动力学不稳定、延迟关胸、输血量增加并影响预后的重要因素。心脏手术中 CPB 会导致凝血系统激活，大量的凝血因子被消耗，纤维蛋白原水平降低，血小板被激活，凝血酶水平升高。而凝血酶是纤维蛋白溶解的激活剂，CPB 后大量凝血酶生成并产生纤溶酶，会导致消耗性凝血障碍，血小板功能受损，进一步阻止稳定凝块的形成，导致出血。因此，美国心胸外科血液管理临床实践指南 (2021版 ) 推荐（IA），抗纤溶药物可减少心脏手术的出血和输血，是血液保护的有效措施。但在小儿心脏手术中的应用经验较少，缺乏临床随机对照研究结果，常需要根据患儿出血风险、拟施手术类型、临床中心的实践经验等选择抗纤溶药物及使用剂量。

常用的抗纤溶药物包括蛋白酶抑制剂（抑肽酶 ) 和赖氨酸类药物 [ 氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）和 ε- 氨基己酸（epsilon-aminocaproic acid，EACA）]。本篇文章分析所得 , 应用于小儿心脏手术的三种抗纤溶药物均显示术后 24 小时失血量、血制品使用和再次开胸的数量减少 , 但 TXA 和抑肽酶未显示明显的剂量反应效应，并且研究不足以检测死亡率、血栓、过敏反应和肾或神经功能障碍的显著差异，TXA 较高的剂量范围（＞ 50 mg/kg）并没有进一步减少失血。可见，尽管抗纤溶药物在小儿心脏手术总体上与成人的研究结果一致，但目前的证据薄弱，收益 / 风险比尚不确定 , 不足以给出明确的用药方式及剂量，特别是对于纤溶系统不成熟的婴儿 / 新生儿，可能的剂量仅为成年人的 1/3 ～1/2，但是仍然缺乏理想剂量的循证医学证据。

本分析的局限性在于纳入研究的数量和规模较小，特别是纳入的新研究数量较少。鉴于剂量依赖的副作用，如赖氨酸类似物导致的癫痫发作，本分析中只有一项接受 EACA 研究报告了癫痫发作，与对照组之间没有差异。注意抑肽酶仍存在一些安全性问题，特别是再次暴露后肾脏损害和过敏风险。

总之，有关抗纤溶药物在小儿心脏手术中的具体用药方案尚需进一步的药代动力学和药效学研究，以提高我们对接受 CPB 小儿心脏手术的年龄特异性、最小有效药物浓度和最佳给药方案的认识。