Nature：创新尝试：首次在人体淋巴结中培育'微型肝脏'

引言

在现代医学领域，面对器官衰竭这一严重的医疗挑战，传统的器官移植方法由于器官短缺、排异反应等问题，常常难以满足广大患者的需求。特别是对于肝脏疾病患者而言，由于肝脏是人体重要的代谢器官，一旦发生严重衰竭，患者的生命将面临极大的威胁。在这样的背景下，生物技术公司LyGenesis进行的一项前沿临床试验引起了广泛关注。该公司采取了一种创新的方法，通过将健康的肝细胞("liver cells")注入患者的淋巴结中，试图在患者体内培育出一个能够执行肝脏血液过滤功能的“微型肝脏”("mini liver")。

该临床试验的核心是利用人体内的淋巴结作为培养新肝脏的场所。淋巴结不仅在人体的免疫系统中发挥着重要作用，而且因其良好的血液供应条件，成为了培养微型肝脏的理想选择。在这一过程中，从捐献者那里获取的健康肝细胞被精确注入到患者肝脏附近的淋巴结中。随后，这些肝细胞在淋巴结内增殖、成熟，最终形成具有肝脏结构和功能的微型器官。

值得一提的是，这种方法不仅为肝脏衰竭患者提供了一种全新的治疗可能，还有效利用了那些因为各种原因无法用于传统器官移植的捐赠肝脏。此外，通过在多个淋巴结中培育微型肝脏，这种方法有望提高治疗的成功率，并为患者带来更加稳定的健康状态。

这项创新性的治疗方法不仅体现了生物技术在医疗领域的应用潜力，也展示了研究人员在解决器官衰竭等重大医疗问题上的勇气和创新精神。如果临床试验取得成功，这将不仅是对肝脏疾病治疗的一大突破，也可能为其他类型的器官衰竭治疗提供新的思路和方法。在未来，这种利用人体内淋巴结培育微型器官的技术，有望成为解决器官短缺和排异反应等移植难题的重要手段之一。（4月2日 Nature “‘Mini liver’ will grow in person’s own lymph node in bold new trial”）

肝移植的挑战

肝脏疾病在全球范围内普遍存在，对人类健康构成了严重威胁。在美国，每年有超过50,000人因肝病而死亡。肝病末期，肝脏积累的瘢痕组织阻碍了其过滤血液中有毒物质的能力，可能导致感染或肝癌。肝脏移植("liver transplant")可以提供帮助，但器官短缺是一个重大问题：在美国，每年约有1,000人在等待移植期间死亡。还有成千上万的患者因为病情过于严重，无法进行移植手术。

肝移植面临的挑战不仅仅是器官短缺。即使在进行了移植手术的情况下，患者也需要长期服用免疫抑制药物，以防止身体排斥移植的肝脏，这增加了感染的风险。此外，肝脏疾病的一些并发症，如门脉高压(portal hypertension)，可能不会通过移植得到缓解。门脉高压是由于瘢痕组织压迫肝脏内的血管而导致的，可能会引起内出血。

LyGenesis的创新疗法

该公司成功开发出一种名为“微型肝脏”的疗法，这种疗法通过将健康的肝细胞注射到患者的淋巴结中，使得淋巴结能够逐渐转变为具有肝脏功能的“微型肝脏”。这一独特的治疗方法不仅开辟了肝脏疾病治疗的新途径，也为器官捐赠和移植领域带来了新的希望。

LyGenesis公司位于宾夕法尼亚州的匹兹堡，其研究团队凭借在生物工程和再生医学领域的深厚背景，将创新理念与先进技术相结合，致力于解决长期困扰人类的健康问题。通过在动物模型中的成功实验，该公司已经证明了“微型肝脏”疗法的可行性和安全性，为进一步的人体临床试验奠定了坚实的基础。

微型肝脏的研究与开发

通过将健康的肝细胞注入一个人的淋巴结中，希望在数月内这些细胞能够增殖并接管淋巴结，形成一个能够执行血液过滤职能的结构，从而帮助肝衰竭患者。这种方法背后的理念是，淋巴结接收大量的血液供应，并且全身有数百个淋巴结，因此即使使用其中几个来生成微型肝脏，其他的淋巴结仍然可以继续作为淋巴结功能。

在动物实验中，这种治疗已经在小鼠、狗和猪中取得了成功。特别是在猪的实验中，研究人员限制了动物肝脏的血流，导致肝脏功能衰竭，然后将捐赠者细胞注入淋巴结中。两个月内，形成了具有健康肝脏细胞结构的微型肝脏，并且研究人员甚至在猪的微型肝脏中发现了能够运输胆汁的细胞，这表明这些微型器官能够处理胆汁流动。

该公司预计，微型器官不会在淋巴结中无限制地生长，因为它们依赖于衰竭的肝脏发出的化学应急信号来生长。一旦新的器官稳定了血液过滤功能，它们将停止生长，因为应急信号将会消失。但是，目前还不清楚这些微型肝脏在人体中将达到多大的大小。

LyGenesis计划到2025年中期招募12名参与者进行第二阶段试验，并在次年发布结果。这项由美国监管机构在2020年批准的试验，不仅将评估参与者的安全性、生存时间和治疗后的生活质量，还将帮助确定稳定患者健康所需的微型肝脏的理想数量。在试验中，临床医生将在一个人的多达五个淋巴结中注入肝细胞，以确定额外的器官是否能提高程序的成功率。

淋巴结为何是理想的微型肝脏生长地点

充足的血液供应：淋巴结因接收大量血液供应，为肝细胞提供了充足的营养和氧气，有利于肝细胞的生长和功能发挥。

身体广泛分布：人体内有数百个淋巴结，即使少数被用于生成微型肝脏，其他淋巴结仍可继续发挥其免疫系统中的过滤废物等功能。

免疫系统的一部分：作为免疫系统的重要组成部分，淋巴结具有天然的防御机制，可能有助于微型肝脏在新的环境中更好地生存和发挥作用。

成功的前期实验：在动物(如小鼠、狗和猪)实验中，通过将供体细胞注入淋巴结，已成功形成具有健康肝脏细胞结构的微型肝脏，这为人类治疗提供了前期成功的案例。

治疗效果的长期观察

肝功能的恢复与稳定性：微型肝脏通过注射健康的肝细胞到患者的淋巴结中，使这些细胞在几个月内增殖并转变为能够执行血液过滤职能的结构。关键指标包括微型肝脏是否能有效地处理血液中的有毒物质，以及这种功能的持续时间和稳定性。

免疫排斥反应和免疫抑制药物的需求：由于患者需要接受免疫抑制药物以避免排斥反应，长期健康评估还应包括这些药物潜在的副作用，如感染风险的增加。

并发症的管理：尽管微型肝脏可能不会缓解所有终末期肝病的并发症，如门静脉高压，但评估需考虑这些微型器官是否能在某种程度上改善患者的生活质量，或者至少作为一种过渡措施，直到可以进行肝脏移植。

微型肝脏的生长限制：研究表明，微型肝脏的生长依赖于来自衰竭肝脏的化学紧急信号。一旦新器官稳定了血液过滤功能，生长将因紧急信号的消失而停止。了解这些微型器官在人体内的最终大小和功能容量对于评估它们对长期健康的潜在影响至关重要。

临床试验结果：LyGenesis计划到2025年中期招募12名参与者进行第二阶段试验，并在次年发布结果。这些数据将为评估微型肝脏对患者长期健康影响提供关键证据，包括患者安全性、生存时间和治疗后的生活质量。

预期挑战与监测

感染风险：患者需要服用免疫抑制药物以防止身体排斥捐赠者细胞，这增加了感染的风险。为监测这一进展，医生需定期进行血液检测和身体状况评估，以便及时发现并处理感染。

微型肝脏的生长和功能不确定性：虽然微型肝脏依赖于衰竭肝脏发出的化学应激信号生长，但其在人体中的最终大小和功能尚不明确。监测这一进展需要通过定期的影像学检查（如MRI或CT扫描）和肝功能测试来评估微型肝脏的结构和功能。

潜在的门静脉高压问题：末期肝病患者可能会经历门静脉高压，这是由于疤痕组织积累导致的。微型肝脏可能无法缓解这一并发症。为了监测这一情况，需要定期测量门静脉压力和进行内窥镜检查，以评估患者是否有食管静脉曲张等问题。

扩大应用范围

LyGenesis公司不仅仅将这项技术局限于肝脏治疗，而是已经开始在动物的淋巴结中测试类似方法以培育肾脏和胰腺细胞。如果肝脏试验成功，这表明利用淋巴结来培育迷你器官的方法是可行的，并且可以扩展到肾脏和胰腺等其他器官的治疗。肾脏和胰腺细胞的成功培育将为治疗相关疾病提供新的途径，例如肾功能衰竭或糖尿病。

进一步地，如果能够使用患者自己的干细胞来生成种子细胞，植入淋巴结，这种技术将能够创造出能够反映肝脏、肾脏或胰腺细胞多样性的个性化细胞，并且不需要使用免疫抑制药物。这将是一项重大突破，不仅能够提高器官移植的成功率，还能减少免疫排斥的风险。

伦理考量

从伦理角度来看，这种疗法也可能会引发一系列问题。首先，使用供体细胞（donor cells）可能涉及到供体的同意和隐私问题，尤其是当这些细胞来自已故供体时。其次，因为接受治疗的患者需要服用免疫抑制药物，以防止身体排斥供体细胞，这可能会增加感染风险，引发关于患者福利和治疗风险的伦理担忧。

对社会的影响方面，这种新疗法有潜力显著改变器官移植和治疗慢性肝病（chronic liver disease）的现状。这种疗法不仅能够为患者提供一种新的治疗选择，还能减少对传统肝脏移植的需求，从而可能减轻现有的器官短缺压力。

然而，这种疗法也可能加剧现有的社会不平等问题，例如，高昂的治疗费用可能使得只有经济条件较好的患者能够负担得起，而经济条件较差的患者则可能无法获得这种治疗。此外，关于这种治疗方法的长期效果和潜在风险仍然存在不确定性，这可能会影响公众对该技术的接受程度和信任度。

所以，这种新疗法虽然在技术上具有革命性的潜力，但在推广应用之前，需要充分考虑和解决其可能带来的伦理问题和社会影响，以确保公平、公正和透明的治疗机会，保护患者福利。

参考文献

Kozlov M. 'Mini liver' will grow in person's own lymph node in bold new trial. Nature. 2024 Apr 2. doi: 10.1038/d41586-024-00975-z. Epub ahead of print. PMID: 38565907.

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00975-z

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