J Invest Dermatol：NF-κB1通过诱导Vγ4+Vδ4+γδT17细胞参与咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症

     银屑病是一种常见的慢性、复发性和炎症性皮肤病，由免疫系统、自身抗原、银屑病相关易感部位和环境因素之间复杂的相互作用引起。多项研究探讨了银屑病的发病机制，并揭示了IL-23-IL-17轴的重要性。针对IL-23、IL-17A和IL-17受体的中和抗体成功治疗银屑病证实了IL-23-IL-17轴在人类银屑病中的重要性。

     皮肤中的几种细胞类型，包括辅助性T细胞(Th)17细胞、Tc17细胞、第3组固有淋巴样细胞和γδT17细胞，能产生大量的Th17细胞相关细胞因子(IL-17A、IL-17F、IL-22)，促进真皮树突状细胞和朗格汉斯细胞产生的IL-23。

    Th17细胞相关细胞因子诱导角质形成细胞(KC)增殖，使角质形成细胞产生和释放一些趋化因子，诱导中性粒细胞和巨噬细胞以及众多炎症介质的募集，导致银屑病皮损的发生。

    使用Toll样受体7的激活剂咪喹莫特(imiquimod，ImQ)诱导的银屑病小鼠模型的研究表明，IL-17的主要来源不是之前预期中的Th17细胞，而是T17细胞，这是一种独特的产生IL-17的γδT细胞群。然而，目前还不清楚在银屑病中调节γδT17细胞发育的关键分子是什么。

    最近的GWAS已将NF-kB1确定为银屑病的一种新的疾病易感基因。NF-κB家族的转录因子在多个关键生物学过程中调节数百个基因，如细胞生存、增殖、先天和获得性免疫反应以及炎症。NF-κB1由p105和p50组成，后者是由IκB激酶复合物在各种刺激下诱导p105的蛋白水解产生的。关于p50在NF-κB信号转导中的作用，p50与RelA形成异源二聚体，并参与典型的NF-kB通路。

    同时，p50同源二聚体抑制MAPK通路，并通过与组蛋白脱乙酰化酶结合来抑制基因表达。因此，p50在NF-κB信号转导中既是激活因子又是抑制因子。关于p105在NF-κB信号中的作用，已经证明p105在缺乏p105但表达p50的小鼠的p50功能的控制中是不可或缺的。

    这些发现表明，NF-κb1通过几种不同的机制对NF-κB信号进行正向和负向调节。越来越多的证据表明，不同细胞类型的NF-κB信号可能参与了银屑病的发病机制。例如，树突状细胞中的NF-κB信号在银屑病模型中IL-23的产生中起作用。此外，NF-κB信号，包括CD4 T细胞中的c-Rel和RelA，通过诱导RORγt表达导致Th17细胞分化。此外，KCs中NF-κB的同时激活足以诱导棘皮病和角化过度，类似于在人类银屑病中看到的，这与规范的NF-κB信号在TNF-α受体和IL-17受体修复信号中的关键作用一致(Dainichi等人，2019年)。

    然而，目前尚不清楚NF-κB1在ImQ诱导的银屑病样皮肤炎症中的作用。在这项研究中，我们评估了NF-κB1在ImQ诱导的银屑病样皮炎中的作用以及Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞的发展，Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞是ImQ诱导的皮肤炎症中IL-17的主要细胞来源。尽管越来越多的证据表明NF-kB信号在银屑病发病机制中的重要性，但目前尚不清楚NF-κB1在银屑病发病机制中的作用。

    在这项研究中，我们检测了局部应用咪喹莫特NF-Kb1缺陷(Nf-κb1^-/-)小鼠和产子野生型(WT)小鼠引起的银屑病样皮肤病。

    与WT小鼠相比，Nf-κb1^-/-小鼠的皮肤炎症反应减轻。咪喹莫特治疗组小鼠皮肤和引流淋巴结中引起皮肤炎症的Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞数量显著减少，WT小鼠Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞中NF-κB1优先磷酸化。与WT小鼠相比，体外培养的Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞的增殖能力明显下降，而常规CD4⁺T细胞的增殖能力与WT小鼠相比无显著差异。RNA测序分析表明，Nf-κb1^-/-缺失后，E2因子靶基因在Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞中的表达降低。与WT小鼠相比，Nf-κb1^-/-组小鼠Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞的细胞周期进程明显减慢。

这些结果表明，Nf-kb1通过促进Vγ4⁺Vδ4⁺γδT17细胞的增殖，在咪喹莫特诱导的银屑病样皮炎的发病机制中起重要作用。

文献来源：Suzuki K,  Suzuki K,  Yabe Y, NF-κB1 contributes to imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation by inducing Vγ4Vδ4γδT17 cells.J Invest Dermatol 2021 Nov 11;