Advanced Science：中国科学院陈策实团队发现RNF126调控DNA损伤修复反应的新机制

三阴性乳腺癌（TNBC）具有较高的分子异质性和转移潜力，预后效果较差。因针对TNBC的治疗方式有限，放射（IR）治疗仍是淋巴结或脑转移患者的常见选择。因此，迫切需要制定策略来增强TNBC肿瘤对低剂量IR的敏感性。

2022年12月23日，中国科学院，昆明医科大学及北京大学等多单位合作，陈策实、蒋德伟及智旭共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“RNF126-Mediated MRE11 Ubiquitination Activates the DNA Damage Response and Confers Resistance of Triple-Negative Breast Cancer to Radiotherapy”的研究论文，该研究报道了E3泛素连接酶RNF 126对IR诱导的ATR-CHK1途径激活以增强DNA损伤修复（DDR）的重要作用。

在机制上，RNF126与MRE11-RAD50-NBS1（MRN）复合物物理结合，并在K339和K480处使MRE11泛素化以增加其DNA核酸外切酶活性，随后的RPA结合和ATR磷酸化以同源重组修复的方式持续促进DDR。因此，RNF126的缺失导致TNBC细胞和小鼠的基因组不稳定性和放射敏感性增加。此外，研究发现IR激活HER2-AKT-NF-κB通路来诱导RNF126表达，双氢青蒿素靶向RNF126表达显著提高了脑部TNBC肿瘤对体内IR治疗的敏感性。总之，上述结果表明RNF126介导的MRE11泛素化是DDR的关键调节因子，为提高TNBC的放疗敏感性提供了希望靶点。