痛风降尿酸治疗：策略、进展及意义

痛风是美国成年人最常见的炎症性关节炎。在英国，痛风的发病率约为2.68/1000人年，并且随年龄增长而显着上升。痛风不仅降低患者的生活质量，还增加医疗负担。尿酸生成过多或排泄障碍是造成高尿酸血症的主要原因，而90%痛风患者的高尿酸血症是由后者导致的。痛风的发生主要与高尿酸血症（血尿酸大于或等于6.8mg/dl）有关，基于高尿酸血症与痛风的关系及血尿酸下降在痛风慢性进展中的作用，降尿酸治疗成为控制痛风的主要方法。降尿酸药物的缺乏导致数十年来痛风的治疗并不理想。本文回顾可用于降尿酸治疗的现行策略，以及目前正在研发的处于不同临床试验阶段的新药，包括FDA最近批准上市的lesinurad，并对应用当前药物的副作用进行讨论。

根据ACR 2012年指南，对于确诊的痛风患者，有下列情形的推荐降尿酸治疗：每年急性痛风发作2次或2次以上，有痛风石，CKD 2期或以上或存在肾结石。ACR和EULAR推荐目标尿酸水平为6mg/dl以下。但对于重症痛风患者，包括存在痛风石、慢性关节病变或反复发作者，支持尿酸控制在5mg/dl以下。无症状高尿酸血症患者的治疗意义不确切。

黄嘌呤氧化酶抑制剂：一线用药，代表药物为别嘌呤醇和非布司他。因别嘌呤醇过敏综合征（AHS）等副作用使其应用剂量常常不足，导致尿酸控制不理想。相关研究表明，起始小量，安全有效的增加剂量可以避免AHS的发生，并可获得更好的降尿酸效果。而非布司他主要经肝脏代谢，受肾功能影响小，且有研究表明非布司他对肾脏有一定保护作用。常见的副作用包括腹泻、恶心和转氨酶升高。多项Ⅲ期临床试验研究表明非布司他降尿酸效果优于别嘌呤醇，但价格昂贵限制了其广泛应用。

促进尿酸排泄的药物：二线用药，代表药物为苯溴马隆和丙磺舒。研究表明，苯溴马隆的降尿酸效果优于丙磺舒，与别嘌呤醇无明显差异。因苯溴马隆可引起肝功能损伤甚至肝衰竭死亡，致使其在某些国家市场中退出。但有趣的是，根据Kydd等的调查，苯溴马隆的不良事件发生率低于丙磺舒。

尿酸酶（聚乙二醇重组尿酸酶）：尿酸酶主要负责将尿酸分解为更易溶于水的尿囊素，人类在进化过程中已丧失了这种能力。聚乙二醇重组尿酸酶为FDA2014年批准上市的用于传统降尿酸药物治疗效果不佳或合并严重疾病的痛风患者。Ⅲ期临床试验表明聚乙二醇重组尿酸酶可使血尿素快速降到目标水平，但其输液反应发生率较高，围绕输液反应以及可能潜在的心血管事件风险的研究仍在继续。

尽管有可行的治疗方案，但痛风的治疗效果并不理想，鉴于痛风在心血管疾病及代谢病方面的潜在作用，新药的发展必不可少。而这些新药中，以促进尿酸排泄的药物最多，包括FDA最近批准上市的Lesinurad。以下将对这些新药做简单介绍，包括相关的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究。

促进尿酸排泄的药物：Lesinurad是尿酸盐转运蛋白1（URAT1）和有机阴离子转运体4（OAT4）抑制剂，可增加近端肾小管对尿酸盐的排泄。RDEA806为Lesinurad前体，是一种非核苷逆转录酶抑制剂，在HIV治疗试验中被发现有明显降尿酸作用。Ⅱ期临床试验研究表明，与安慰剂相比，Lesinurad能更有效的降低患者尿酸水平，600mg每天一次口服较200、400mg能更好降尿酸达目标水平。Saag等的随机双盲对照试验表明，Lesinurad与别嘌呤醇联用组的尿酸达标率高于安慰剂组与别嘌呤醇组，且Lesinurad 400mg组达标率高于200mg组。主要不良事件为血肌酐较基线水平升高，主要出现在400mg组。而观察不同肌酐清除率水平的患者应用Lesinurad治疗的效果，结果与之前的研究类似。Dalbeth等研究表明，Lesinurad与非布司他联用效果优于安慰剂组，并能减少1个以上痛风石，缩小痛风石面积。血肌酐升高可见于400mg组，但最终可恢复至基线水平。Tausche等研究结果表明，应用Lesinurad单药降尿酸达标率不高，发生血肌酐升高的比例增加，约一半患者肌酐升高不能恢复。此药对CKD或其它合并症患者的安全性尚不明确，欧洲医药局推荐剂量为200mg。

Arhalofenate通过选择性抑制URAT1和OAT4达到促进尿酸排泄的作用，是具有双向调节作用长效药物。Saha等的Ⅱ期临床试验为随机双盲对照试验表明应用Arhalofenate 200mg、400mg、600mg组尿酸降至6mg/dl以下的研究对象所占比例均高于安慰剂组，达标率随剂量增加呈上升趋势，且药物的安全性较好。CymaBay Therapeutics等进行Arhalofenate与非布司他按顺序组合策略治疗的Ⅱ期临床试验，其中最大剂量组合组（Arhalofenate 800mg后非布司他80mg单药治疗）将尿酸降至6mg/dl、5mg/dl、4mg/dl所占的比例分别为100%、93%、79%，无严重不良事件发生。Steinberg等进行12周的随机双盲对照试验研究中，Arhalofenate 600mg或800mg每天一次口服，与安慰剂组、别嘌呤醇300mg每天一次组和别嘌呤醇300mg联合秋水仙碱0.6mg每天一次组对照，结果表明，与别嘌呤醇单药治疗组和安慰剂组相比，Arhalofenate 800mg组分别有46%和41%的被观察者痛风复发率下降。别嘌呤醇联合秋水仙碱组复发率降低虽有统计学意义，但却未获得同样的效果。到研究结束，Arhalofenate 600mg和800mg组相比于安慰剂组，尿酸平均变化百分比分别为12%和16%，尿酸降至6mg/dl以下的被观察者数量无统计学意义，除别嘌呤醇组有1例肾结石，其他组无不良事件。

Tranilast（曲尼司特）起初在日本作为哮喘和其他过敏条件下使用的药物，被发现可降低健康志愿者的尿酸。这一作用通过抑制GLUT9和URAT1受体而促进肾脏尿酸的排泄。Sundy和Kitt进行2组Ⅱ期临床试验，一组单次应用Tranilast的剂量分别从100mg递增到900mg，另一组分别300mg、600mg、900mg每天一次应用7天。第一组研究表明，4小时和24小时的尿酸平均值分别下降0.17mg/dl和0.24mg/dl，第二组研究表明，300mg、600mg、900mg组尿酸平均值分别下降1.1mg/dl、3.2mg/dl、3.3mg/dl。除了降尿酸作用，Tranilast还被报道有减轻炎症作用，这表明Tranilast可能有预防痛风复发的作用。一个关于Tranilast与别嘌呤醇联用的Ⅱ期临床试验已经完成，尚未出版。

Levotofisopam（左旋托非索泮）为2，3-苯二氮和托菲索泮的S-对映异构体，在一些国家被批准用作抗焦虑治疗。2个Ⅰ期临床试验研究表明左旋托非索泮可降低健康个体的尿酸水平，但机制尚不明确，可能为增加尿酸排泄。Noveck等的对13例尿酸升高的痛风患者进行Ⅱ期临床试验表明所有患者尿酸均降到6mg/dl以下，治疗后平均尿酸值为4.1mg/dl。未见严重不良事件报道，23%患者出现痛风复发，进一步研究有待进行。

Verinurad（RDEA3170）为URAT1抑制剂，Miner和Tan的Ⅱ期临床试验表明Verinurad的药效比苯溴马隆强3倍，比丙磺舒强100倍。Ⅰ期临床试验研究表明单剂量应用Verinurad 40mg可使健康人的尿酸在36小时内持续降低60%以上。关于Verinurad单药治疗及其与别嘌呤醇、非布司他联合治疗的Ⅱ期临床试验正在进行，目前还没有结果。

UR-1102是URAT1、OAT1和OAT3的抑制剂，体外研究表明其治疗效果强于苯溴马隆。到目前为止，还没有进一步的研究进展。

黄嘌呤氧化酶抑制剂：托匹司他是一种选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，半衰期为20小时。一项日本的Ⅲ期临床研究表明，应用托匹司他120mg/d与应用别嘌呤醇200mg/d获得尿酸降低的比例是相当的，并且有72.4%的患者可达到6mg/dl以下的目标尿酸水平。除引起转氨酶升高，其他不良事件的发生与安慰剂组和别嘌呤醇组相似。Hosoya等的以eGFR在30-60ml·min-1·1.72m-2之间的患者为观察对象的随机对照研究表明，托匹司他降尿酸效果明显优于安慰剂组，且90%患者的尿酸可降到目标水平，而各组肾功能无明显变化，仅引起尿蛋白/肌酐比值下降。关于托匹司他，除了无显着统计学意义的转氨酶升高的相关报道，目前尚无严重不良事件的报道。

嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂：嘌呤核苷酸磷酸化酶出现在嘌呤代谢中黄嘌呤氧化酶之前，Ulodesine（BCX4208）为嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂。最初的随机对照试验表明，Ulodesine降尿酸效果优于安慰剂组，且Ulodesine最高剂量组（120mg）尿酸下降比例最高。各剂量组的观察对象均出现淋巴细胞30%-70%的下降，但没有观察对象因此不得不停药，其他有意义的不良事件未见报道。多组随机对照试验研究表明，Ulodesine与别嘌呤醇联用可达到更好的降尿酸效果。嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂的关注提高，目前为止没有证据表明其与免疫缺陷和自身免疫病有关。Ulodesine有良好的药物相互作用分布，特别适合用于合并多种疾病的痛风患者的治疗。

黄嘌呤氧化酶和尿酸盐肾转运蛋白双重抑制剂：RLBN1001是一种可显着诱导人类尿酸减少的原型抗癌药物。KUX-1151是另一种潜在降尿酸药物，其降尿酸机制可能是抑制黄嘌呤氧化酶和URAT1，相关研究正在进行。

非布司他、聚乙二醇重组尿酸酶的获批上市，以及最近被批准的lesinurad，填补数十年来痛风治疗的缺口。非布司他降尿酸效果好，副作用相对较小，但因价格昂贵使其应用受到限制。新的促尿酸排泄药物，如Lesinurad，在一些研究中的联合治疗策略可作为某些情况下的替代方案。此外，XOI/URAT1抑制剂和ULT/IL-1β拮抗剂共同作用将撑起未来全面而简单的治疗痛风的希望。Arhalofenate和托匹司他有希望改善代谢疾病标志物如使血红蛋白A1c减少，改善脂质分布和减少微量白蛋白尿。这将有希望使痛风患者的临床症状、生活质量、劳动力甚至心血管代谢情况得到改善。