Nat Commun：南京医科大学朱云霞等团队发现衰老的胰岛β细胞决定了慢性和急性胰腺炎的发病和严重程度

衰老是慢性胰腺炎的危险因素，也是其急性发作的严重程度决定因素，但根本原因尚不清楚。

2025年3月17日，南京医科大学朱云霞、韩晓、东南大学医学院附属中大医院李玲和西达赛奈医疗中心,Stephen J. Pandol共同通讯在Nature Communications上在线发表题为“Endocrine-exocrine miR-503-322 drives aging-associated pancreatitis via targeting MKNK1 in acinar cells”的研究论文。研究证明了衰老的胰岛β细胞决定了慢性和急性胰腺炎的发病和严重程度。

在生理衰老过程中，衰老的β细胞上调miR-503-322的表达，以小细胞外囊泡的形式分泌进入外分泌腺泡细胞，在衰老相关性胰腺炎中发挥因果性和可逆性作用。机制上，miR-503-322靶向MKNK1抑制腺泡细胞分泌，导致自身消化，抑制增殖，导致胰腺外分泌修复损伤。在老年人群中，血清miR-503浓度与淀粉酶呈负相关，老年胰腺中miR-503水平升高，MKNK1水平降低，易发生慢性胰腺炎。研究结果强调了miR-503-322-MKNK1轴在老年小鼠和人类中特异性介导内分泌-外分泌调节通路。调节这一轴可能为衰老相关性胰腺炎提供潜在的预防和治疗策略。

胰腺炎是全世界最常见的住院原因之一，在老年人中的患病率更高。慢性炎症在自然衰老过程中积累，并已被确定是导致许多疾病发作的原因。最近的临床数据显示，T2DM患者胰腺炎的发病率增加，表示胰腺的内分泌部分参与胰腺炎的形成。然而，强调的机制仍然难以捉摸。

内分泌胰岛与外分泌胰岛具有公认的解剖学和生理学整合，并调节其功能。胰岛-腺泡轴（IAA）的参与在胰岛-腺泡门系统中被提出用于胰岛肽对腺泡细胞功能的生理调节。最近的一项研究发现，胰岛β细胞衍生的胆囊收缩素（CCK）通过IAA作用于腺泡细胞，促进胰腺导管腺癌（PDAC）的进展，表明内分泌胰岛β细胞可以与腺泡细胞串扰。此外，β细胞炎症通过趋化因子信号转导加剧胰腺炎。这些发现表明，胰腺β细胞异常分泌的因子在胰腺炎的发展中起关键作用。一种可能性是可能涉及microRNA（miRNA）的异常分泌。

已知胰腺β细胞通过分泌富含miRNA的细胞外囊泡（EV）介导细胞间通讯，导致旁分泌或远端胰岛素敏感性和分泌能力降低，血糖水平升高。然而，来自β细胞的EV携带的miRNA的调节作用尚未确定用于胰腺炎。之前已经证明，衰老的β细胞释放miR-503-322作为小的EVs（约45 nm）被转运到外周靶器官引起胰岛素抵抗，从而导致T2DM15的发病。意外的是，在β细胞中过表达miR-503引起了胰腺炎样的随年龄增长的变化，这表明由内分泌β细胞分泌的miR-503可能在调节包括胰腺炎在内的外分泌功能中发挥重要作用。

与miR-322聚集的X连锁miR-503已被研究并显示在调节细胞增殖、细胞分化和组织重塑中发挥重要作用。在本研究中发现在自然衰老过程中，原代miR-503-322（Pri-miR-503）在内分泌胰岛中转录，而成熟的miR-503和miR-322在内分泌和外分泌胰腺中均可检测到。衰老腺泡细胞中miR-503-322水平升高源于β细胞，腺泡内miR-503-322通过靶向MAP激酶相互作用激酶（MKNK1）促进胰腺炎。调节模式在老年人群中也得到保守，为内分泌-外分泌串扰在调节胰腺炎中的作用提供了进一步的证据，为预防和治疗衰老相关性胰腺炎提供了治疗靶点。

图1 衰老的β细胞来源的 miR-503-322 促进小鼠胰腺炎（摘自Nature Communications）

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-57615-x