编者按:原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因,严重威胁我国人民的生命和健康。自《原发性肝癌诊疗规范(2019 年版)》发布的两年间,国内外在肝癌的诊断、分期及治疗方面涌现出大量符合循证医学原则的高级别证据,尤其是适应我国国情的研究成果相继问世,内容更新乃大势所趋。为此,国家卫生健康委顺势而为,组织全国肝癌领域的多学科专家,结合肝癌临床诊治和研究的最新实践再次对19版规范进行了修订,更新形成《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》,并于2022年1月21日在官网正式对外发布。从“规范”升级为“指南”,内容的权威性可见一斑!本文特此梳理了新版指南中的“七大”主要更新内容,以飨读者。
更新1
肝癌的血液学分子标志物
基于性别、年龄、AFP、PIVKAⅡ和AFP-L3构建的GALAD模型在诊断早期肝癌的敏感性和特异性分别为85.6%和93.3%,有助于AFP阴性肝癌的早期诊断(证据等级1,推荐A)。目前已有基于中国人群大样本数据的优化的类GALAD模型用于肝癌的早期诊断。
基于7个miRNA的检测试剂盒诊断肝癌的敏感性和特异性分别为86.1%和 76.8%,对AFP阴性肝癌的敏感性和特异性分别为77.7%和84.5%(证据等级1,推荐A)。
更新2
肝癌的病理学诊断
肝癌病理诊断术语
原发性肝癌:统指起源于肝细胞和肝内胆管上皮细胞的恶性肿瘤,主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和 混合型肝细胞癌-胆管癌(cHCC-CCA)。
HCC:是指肝细胞发生的恶性肿瘤。不推荐使用“肝细胞肝癌”或“肝细胞性肝癌”的病理诊断名称。
ICC:是指肝内胆管分支衬覆上皮细胞发生的恶性肿瘤,以腺癌最为多见。2019版《WHO消化系统肿瘤组织学分类》已不推荐对ICC使用“胆管细胞癌(Cholangiocellular carcinoma 和 Cholangiolocellular carcinoma)”的病理诊断名称。
cHCC-CCA:是指在同一个肿瘤结节内同时出现HCC和ICC两种组织成分,不包括碰撞癌。虽然有学者建议以两种肿瘤成分占比分别≥30%作为cHCC-CCA的病理诊断标准,但是目前还没有国际统一的cHCC-CCA中HCC和ICC两种肿瘤成分比例的病理诊断标准。为此,建议在cHCC-CCA病理诊断时对两种肿瘤成分的比例状况加以标注,以供临床评估肿瘤生物学特性和制定诊疗方案时参考。
免疫组织化学检查——HCC
以下标志物对肝细胞标记阳性,有助于提示肝细胞来源的肿瘤,但不能作为区别肝细胞良性、恶性肿瘤的依据:
①精氨酸酶-1
②肝细胞抗原
③肝细胞膜毛细胆管特异性染色抗体
以下标志物有助于肝细胞良性、恶性肿瘤的鉴别:
①磷脂酰肌醇蛋白-3
②CD34:
③热休克蛋白70
④谷氨酰胺合成酶
转化/新辅助治疗后切除肝癌标本的病理评估(略)
更新3
系统抗肿瘤治疗药物推荐
一线治疗:阿替利珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗类似物;多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼;FOLFOX4
二线治疗:瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗
(红色部分为增加的新药推荐)
更新4
外科治疗——以手术为主的综合治疗策略
基于既往的大宗病例的数据,中晚期肝癌(CNLCⅡb、Ⅲa、Ⅲb期)手术后总体生存虽然不令人满意,但在缺乏其他有效的治疗手段的情况下,手术切除仍可以使部分患者获益(证据等级4,推荐C)。
当前系统抗肿瘤治疗与综合治疗取得了长足进步,系统抗肿瘤治疗和(或)局部治疗控制肿瘤的效果可以为中晚期肝癌患者行根治性切除、降低术后复发和改善预后提供更多可能(证据等级4,推荐B)。中晚期肝癌患者直接手术切除的策略需要重新认识。探索中晚期肝癌以手术为主的综合治疗新策略已成为近期关注重点。
潜在可切除肝癌的转化治疗
转化治疗是将不可切除的肝癌转化为可切除肝癌,是中晚期肝癌患者获得根治性切除和长期生存的途径之一。对于潜在可以切除的肝癌,建议采用多模式、高强度的抗肿瘤治疗策略促其转化,同时必须兼顾治疗的安全性和生活质量。
针对肿瘤的转化治疗:①系统抗肿瘤治疗;②局部治疗。
针对余肝体积不足的转化治疗:①经门静脉栓塞;②联合肝脏分隔和门静脉结扎二步肝切除术(ALPPS)。
新辅助治疗
根据美国国立癌症研究院的定义,新辅助治疗是在主要治疗(通常是外科手术)之前缩小肿瘤的治疗,常见的新辅助治疗包括系统抗肿瘤治疗、介入治疗、放射治疗等,其目标是减少术后复发,延长术后生存。对于可以切除的中晚期肝癌(CNLC Ⅱb、Ⅲa期),通过新辅助治疗将肿瘤学特征较差的肝癌转化为肿瘤学特征较好的肝癌,从而减少术后复发、延长生存。
如可手术切除肝癌合并门静脉癌栓者,术前行三维适形放射治疗可以提高疗效(证据等级2,推荐B)。
但对于外科技术上可以切除的肝癌,术前TACE并不能延长患者生存(证据等级2,推荐A)。
免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的术前或围术期治疗,有望进一步提高手术疗效(证据等级2,推荐B)。
而对于更为早期的肝癌(CNLC Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa期),术前治疗能否改善患者生存、减少复发,仍需要临床研究证实。
辅助治疗
对于具有高危复发风险的患者,两项随机对照研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存的效果(证据等级1,推荐A)。
另一项随机对照研究结果显示,肝切除术后接受槐耳颗粒治疗可以减少复发并延长患者生存时间(证据等级1,推荐A)。
对于HBV感染的肝癌患者,核苷(酸)类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病,还有助于降低术后肿瘤复发率(证据等级1,推荐A)。
对于HCV感染的肝癌患者,直接作用抗病毒药物(DAAs)可以获得持续的病毒学应答,目前没有确凿的数据表明DAAs治疗与肝癌术后肿瘤复发风险增加或降低、复发的时间差异或复发肝癌的侵袭性相关(证据等级3,推荐C)。
此外,对于伴有门静脉癌栓患者术后经门静脉置管化疗联合TACE,也可以延长患者生存(证据等级2,推荐A)。
尽管有临床随机研究提示,α-干扰素可以减少复发、延长生存时间(证据等级1,推荐B),但仍存争议。
有报道发现,肝癌miR-26a表达与α-干扰素治疗的疗效相关,该结果也有待于进一步多中心随机对照试验证实。
术后利用免疫治疗、靶向药物、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索中。
一旦发现肿瘤复发,根据复发肿瘤的特征,可以选择再次手术切除、消融治疗、介入治疗、放射治疗或系统抗肿瘤治疗等,延长患者生存。
对于潜在可切除的肝癌,建议采用多模式、高强度的治疗策略促其转化。对于剩余肝脏体积较小的患者,可以采用ALPPS或经门静脉栓塞(PVE)使剩余肝脏代偿性增生的方法提高切除率。
系统抗肿瘤治疗、局部治疗单独或联合在围手术期的应用策略正在积极探索中。
更新5
消融治疗——肝癌消融与系统抗肿瘤治疗的联合
消融联合系统治疗尚处于临床探索阶段。相关研究显示,消融治疗提高肿瘤相关抗原和新抗原释放;增强肝癌相关抗原特异性T细胞应答;激活或者增强机体抗肿瘤的免疫应答反应。消融治疗联合免疫治疗可以产生协同抗肿瘤作用。目前多项相关临床研究正在开展之中。
更新6
经动脉化疗栓塞-TACE操作程序要点和分类
根据栓塞剂的不同,可以分为常规TACE(Conventional-TACE,cTACE)和药物洗脱微球 TACE(Drug-eluting beads-TACE,DEB-TACE;又称载药微球TACE)。
cTACE是指采用以碘化油化疗药物乳剂为主,辅以明胶海绵颗粒、空白微球或PVA的栓塞治疗。
DEB-TACE是指采用加载化疗药物的药物洗脱微球为主的栓塞治疗。载药微球可以负载阿霉素、伊立替康等正电荷化疗药物,载药微球粒径大小主要有70-150 µm、100-300 µm、300-500 µm或500-700 µm等,应根据肿瘤大小、血供情况和治疗目的选择不同粒径的微球,常用为100-300 µm、300-500 µm。DEB-TACE可以栓塞肝癌供血动脉使肿瘤缺血坏死,同时作为化疗药物的载体,持续稳定释放药物的优势,可以使肿瘤局部达到较高血药浓度。DEB-TACE推注速度推荐1 ml/min,需注意微球栓塞后再分布,尽可能充分栓塞远端肿瘤滋养动脉,同时注意保留肿瘤近端供血分支,减少微球返流对正常肝组织损害。
精细TACE治疗
为减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异,提倡精细TACE治疗。精细TACE包括:①微导管超选择插管至肿瘤的供血动脉分支进行栓塞;②推荐TACE术中采用锥形束CT技术为辅助的靶血管精确插管及监测栓塞后疗效;③栓塞材料的合理应用,包括碘化油、微球、药物洗脱微球等;④根据患者肿瘤状况、肝功能情况和治疗目的采用不同的栓塞终点。
更新7
放射治疗
外放射治疗适应证
CNLC Ⅲa 期肝癌患者,可以切除的伴门静脉癌栓的肝癌行术前新辅助放射治疗或术后辅助放射治疗,延长生存(证据等级2,推荐B);
对于不能手术切除的,可以行姑息性放射治疗,或放射治疗与TACE等联合治疗,延长患者生存(证据等级2,推荐B)。
质子束放射疗法与内放射治疗
质子放射治疗对于术后复发或残留肝癌病灶(大小<3 cm,数目≤2个)的疗效与RFA 相似(证据等级2,推荐C)。
内放射治疗是局部治疗肝癌的一种方法,包括钇-90微球疗法、碘-131单抗、放射性碘化油、碘-125粒子植入等。RFA治疗肝癌后序贯使用碘-131-美妥昔单抗治疗, 可以降低 RFA 治疗后局部复发率,改善患者生存(证据等级2,推荐C)。
粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入,分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。氯化锶(89SrCl2)发射出β射线,可以用于靶向治疗肝癌骨转移病灶(证据等级3,推荐C)。
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学习了,非常感谢
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今天刚看完这版指南,谢谢分享的七点更新之处👍🏻
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