JNNP:不同帕金森病亚型具有不同的遗传决定因素

帕金森病（PD）是一种常见的进行性神经退行性疾病，具有广泛的运动和非运动特征。在表现和进展方面，这些特征具有相当大的异质性，这使得许多人相信该疾病有不同的临床相关亚型。数据驱动的方法已应用于许多帕金森病队列，试图描述这些亚型。最常见的研究是震颤主导型（TD）与姿势不稳定步态困难（PIGD）运动亚型，另一个分类为年轻型与晚发型帕金森病。招募了2500多名早期帕金森病患者，从中得出帕金森病的临床亚型。在牛队列中发现，一个亚型具有独特的生物标记物特征，载脂蛋白A1降低，C反应蛋白水平升高，这为本文方法提供了生物学有效性。

考虑遗传学差异可能有助于确定亚型病因的任何差异，同时也为数据驱动的聚类方法提供生物学确认。使用帕金森病队列的数据，报告了帕金森病亚型的遗传学。为了计算帕金森病和包括非典型帕金森病和阿尔茨海默病（AD）在内的相关疾病的遗传风险，确定了每种疾病的疾病状态（病例/对照状态分析）的全基因组关联研究（GWAS）。然后，研究了帕金森病和相关疾病的遗传风险是否与属于特定疾病亚型有关。考虑了PD中两个最重要的突变，葡萄糖脑苷酶（GBA）和富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2），针对我们的亚型。最后，我们进行了GWAS研究，以了解是否有任何单个遗传变异与属于某一亚型有关。本文发表在《神经病学，神经外科学和精神病学杂志》上（Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry）。

使用了来自两个大型前瞻性早期帕金森病队列的数据。 PD亚型是使用基线时运动、非运动和认知领域的变量确定的。聚类方法使用了因子分析，然后是k-均值聚类分析。确定的亚型被命名为（1）运动进展快，伴有对称性运动疾病、嗅觉、认知和体位性低血压；（2） 轻度运动和非运动性疾病，运动进展中等；（3） 严重的运动疾病，心理健康状况差，睡眠差，运动进展中等，（4）运动进展缓慢，伴有TD，单侧疾病。在追踪帕金森患者队列中，使用具有自定义内容的Illumina HumanCore外显子组阵列对个体进行基因分型。 

主要研究重点是研究帕金森病的遗传风险，探索它们是否可能是其他神经退行性疾病（进行性核上性麻痹（PSP）、多系统萎缩（MSA）之间的共同遗传途径，Lewy body痴呆（LBD）和AD）及其各亚型，同时探索非典型帕金森病可能被错误诊断为PD的选择偏差的可能性。为了计算每种疾病的遗传风险，确定了一种疾病状态的外部GWAS（病例/对照状态分析），用于分离PD、MSA、PSP、LBD和AD队列。葡萄糖脑苷酶（GBA）和富含亮氨酸重复激酶2的基因突变频率。计算了帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆和阿尔茨海默病的遗传风险分数（GRS）。这些GRS与两个独立队列中属于某一亚型的概率进行回归。

帕金森氏病（PD）的遗传风险与属于某一亚型的可能性

使用了两个早期病程较大且表型良好的帕金森病队列。亚型是使用包含12个重要领域21个变量的大量表型数据创建的，这些亚型在2500多名受试者中得到开发和验证。这些亚型与左旋多巴激发的运动进展和药物反应有关。严重疾病亚型患者携带GBA突变的比率最高，而轻微疾病亚型患者携带GBA突变的比率最低（p=0.009）。使用GRS，发现一种严重疾病亚型的帕金森病遗传风险降低（p=0.004） q=0.015）。严重运动病和不良心理健康的GBA携带者比例最高（两个携带者组中为12.9%），轻度运动和非运动性疾病的GBA携带者比例最低（6.3%）。遗传性PD风险与属于轻度运动性和非运动性疾病呈正相关,与严重运动病和心理健康不良负相关（p=0.004） q=0.015）。虽然个体变异均未达到GWAS p值显著性阈值，但变异可能对未来的随访和研究有意义。可能是这些变体，或与这些变体最接近的基因，是一个人发展为帕金森氏症特定亚型的原因。

研究结果将有助于未来研究这些不同亚型疾病的潜在发病机制和发病机制。