贝家讲坛 | 聚焦脑转移与共突变人群，原研EGFR-TKI贝福替尼与埃克替尼先「卷」为敬

编者按：EGFR是NSCLC靶向治疗最重要的靶点之一。EGFR-TKI也是EGFR阳性NSCLC的首选治疗推荐。而今，国内已有多个EGFR-TKI可供选择，且EGFR-TKI也已发展至第三代，疗效更是一代更比一代强，同代之间也要卷出新特色，致力于成为临床医生眼中最靓的仔。

原研EGFR-TKI自是不甘示弱，不仅加入到「卷」的行列中，更是先「卷」为敬！本期贝家讲坛就给你讲讲贝福替尼与埃克替尼到底怎么「卷」？

贝福替尼的「卷」

EGFR阳性NSCLC的脑转移治疗

中枢神经系统是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）常见的转移部位，由于肺癌脑转移患者预后较差，且缺乏较好的治疗策略，因此成为目前临床关注的重点。

数据显示，25%~45%的EGFR阳性NSCLC患者会发生脑转移。脑转移患者预后差，确诊后预期寿命仅2~6个月，2年和5年生存率分别只有8.1%和2.4%。因此，在一线治疗时如何尽可能延缓脑转移的发生至关重要。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授表示，治疗EGFR阳性NSCLC患者时，要密切关注脑转移的发生。现有的一代、二代、三代EGFR-TKI中，相对来说，一代药物对脑转移的控制不足够理想。针对一代TKI耐药之后发生T790M突变的病人，可以采用三代TKI治疗，目前可用的三代药物有贝福替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等。

从目前的数据来看，对于有脑转移的病人，使用贝福替尼中位PFS可以达到19.4个月，对于无脑转移的病人PFS可以达到22.1个月，这在所有三代药物当中，PFS表现是最好的。除此之外，在二线使用贝福替尼治疗的人群当中，脑转移人群的PFS可以达到12.5个月，没发生脑转移的病人会更好一些，PFS可以达到17.9个月。总的来说，现有的药物当中，无论是一线治疗还是二线治疗，贝福替尼控制脑转移的效果都是具有优势的。

众所周知，肺癌是我国发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤，根据国家癌症中心2022年发布的全国癌症统计数据，我国每年新发肺癌患者数超过80万人，为社会带来沉重的医疗负担。

晚期肺癌仍然是肺癌临床一线治疗的主要人群。未来，要为晚期EGFR阳性NSCLC人群带来长生存，该克服哪些难题？未来的研究方向有哪些？

对此，潘宏铭教授认为，目前，针对EGFR外显子19缺失或L858R突变的药物还是比较多的，当然，这些药物针对L858R突变的疗效会差一些。如何利用这些药物去探索更有效的治疗方案是非常重要的，比如，TKI与抗血管生成药物联合、与化疗联合等，这些年都在进行探讨，我们也希望贝福替尼在这方面能够有更好、更强、更高级别的循证医学证据来支持。

不管是一代、二代、三代药物，EGFR-TKI的治疗最终都会耐药，那该怎么办？我们能不能采用免疫治疗？这些都需要我们进一步去探索。这些年，有一些研究证实，经EGFR-TKI治疗失败的病人中，PD-1高表达的人群采用化疗联合免疫治疗获益还是比较明显的，但是没有EGFR阴性NSCLC患者采用免疫治疗的提升那么明显。

我们也要进一步探讨靶向治疗与什么样的化疗方案联合效果更好，什么样的免疫抑制剂（PD-1、PD-L1单抗、CTLA-4双抗等）与化疗联合效果更好，采用双免治疗还是双特异性抗体？

此外，今年TROPION-Lung01研究报道之后，大家对如何发挥ADC药物疗效也比较令人振奋。EGFR-TKI治疗失败之后，我们能不能有更多的探讨和研究，也是值得去关注的。对于EGFR阳性NSCLC患者的治疗，全程管理也非常重要，包括抗肿瘤治疗的副反应、并发症、患者的心理状况等，这些患者往往已经转变成慢性病患者，其生活质量、心理状态需要我们更多的关注，只有这样才能让EGFR阳性NSCLC患者活得更长，活得更好。

埃克替尼的「卷」

EGFR共突变NSCLC人群的治疗

EGFR-TKI的出现显著改善了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存，但探索仍未止步，随着精准诊疗概念的深入，对EGFR突变阳性患者进行精准细分治疗是进一步提升疗效的关键。

EGFR敏感突变类型繁多，一项中国回顾性队列研究结果发现，存在共突变的晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）更差，而中国人群中，EGFR共突变发生率超过55%，较高的共突变率可能会导致部分共突变患者接受EGFR-TKI靶向治疗的疗效相对较差。

如何提升EGFR共突变NSCLC一线治疗的疗效，近期，天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授开展了一项相关研究，成果在Molecular Cancer上获得发表，或许能为这部分人群的一线治疗带来一些启示。

提起这项研究，黄鼎智教授表示，这项研究由研究者发起，于2018年启动，研究的意义在于以下几点：一是，关于如何进一步提升EGFR突变患者的疗效。实际上，A+T方案是当时探索的热点方向之一，尽管当时国际上已经有相关研究结果公布，如JO25567研究结果证实，EGFR-TKI联合抗血管生成治疗可以延长患者的PFS，然而OS没有改善。但是，相关的研究探索仍然较少。二是，既往研究使用的抗血管生成治疗药物都需要以静脉输注的方式给药，我们希望探寻更便捷更有效的用药方案。

当时，我们使用的组合是埃克替尼联合安罗替尼，因为埃克替尼在既往的大规模研究里显示出良好的安全性，所以，我们推测这两个药物的组合，在安全性上比较有保障，且有可能为患者带来更好的疗效。

研究结束时，已经有很多类似的研究公布，基本上都能看到PFS获得，但总生存却没有获得改善。我们的研究也没有超越已经公布的大规模前瞻随机对照研究，但还是能发现一些亮点，为什么？

因为在入组的60例患者中，有一半患者具有共突变。我们知道EGFR共突变患者使用EGFR-TKI单药治疗的缓解率、PFS相对更低，而我们的研究显示，EGFR共突变患者使用A+T方案的ORR超过80%，中位PFS达到15.6个月。

要知道既往研究显示，EGFR共突变人群给予一代EGFR-TKI治疗，中位PFS只有6~7个月；即使应用三代EGFR-TKI，中位PFS也只有11个月左右。所以我们的研究尽管样本量不是很大，但的确看到了EGFR共突变人群的治疗方向，采用A+T联合治疗能够显著提高这部分人群的PFS。

谈到EGFR合并共突变晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的现状以及未来的研究方向，黄鼎智教授：目前对于EGFR共突变肺癌人群的治疗推荐，仍然是推荐使用EGFR-TKI。指南的更改必须要来自大规模的或者可靠的临床研究证据和数据，所以未来需要开展更大规模的专门针对EGFR共突变人群的随机对照研究。

对于EGFR共突变人群的科研探索方向，除EGFR-TKI联合抗血管生成治疗以外，联合化疗也是值得进一步探索的治疗方案。既往研究显示，化疗联合EGFR-TKI可以大幅提高患者的PFS，包括今年公布的FLAURA2研究也提示，EGFR-TKI联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中位PFS高达29个月，但这些研究均并非针对EGFR共突变人群展开。当然，我们也在既往针对EGFR共突变的小样本研究中看到，化疗联合EGFR-TKI也可以在一定程度上提高PFS。

未来，如果要在两种组合用药方式中进行选择，那么相对而言，化疗毒性更大，用药方式不够便捷。我们也期望能寻找到一种更有效、更方便的治疗方案，改善患者的生存和生活质量。

EGFR是最常见的肺癌驱动基因，亚洲人群中50%左右的NSCLC患者存在EGFR敏感突变 。EGFR-TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的探索仍未止步，也期望在EGFR-TKI的不断内卷之下，能为患者带来更好的治疗，更好的预后！