肝脏也会自相残杀？聊聊自身免疫性肝病那些事儿
2016-07-20 丁敬献 赵洪礼 东省消化病防治中心 医学界消化频道
在临床工作中常有一些病因不明、肝功能反复异常的肝病患者，难以明确诊断并给予相应治疗，给临床医师带来较大的困惑，患者亦承受严重的心理和经济负担。这部分患者往往在完善了相关检查，且排除了细菌、病毒、药物、酒精、寄生虫、代谢因素造成的肝脏损害后，仍不能明确诊断的，应高度警惕自身免疫性肝炎。自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)为自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，
在临床工作中常有一些病因不明、肝功能反复异常的肝病患者，难以明确诊断并给予相应治疗，给临床医师带来较大的困惑，患者亦承受严重的心理和经济负担。这部分患者往往在完善了相关检查，且排除了细菌、病毒、药物、酒精、寄生虫、代谢因素造成的肝脏损害后，仍不能明确诊断的，应高度警惕自身免疫性肝炎。
自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)为自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G( IgG) 和( 或) γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点，如不治疗常可导致肝硬化、肝衰竭。本病为遗传倾向疾病，具备易患基因的人群可在环境、药物、感染等因素激发下起病。
一、诊断
（一）、实验室检查
1.转氨酶活性：主要表现为肝细胞损伤型改变，AST和ALT活性升高，而ALP和GGT水平正常或轻微升高。病情严重或急性发作时血清TBil水平可显著升高。ALT常高于正常值10倍以上，ALT高于AST。血清胆红素水平中度升高。自身免疫性肝炎典型的表现是突出的高丙种球蛋白血症。85％AIH患者血清γ-球蛋白和免疫球蛋白IgG水平升高。血清IgA升高者，相较于AIH更应考虑脂肪性肝炎（酒精性或非酒精性）或药物性肝损的诊断。此外血清IgM升高则是原发性胆汁性肝硬化（PBC）的特征性指标。
2.免疫血清学检查：多种自身抗体阳性为本病的特征。(1)抗核抗体(ANA)80%的患者体内有此抗体，其滴度和血清7-球蛋白水平相一致。(2)平滑肌抗体(SMA)约70%病例阳性，为IgM，其抗原和平滑肌与骨骼肌的S肌动蛋白有关，也存在于肝细胞膜和细胞骨架的收缩成分，因而SMA也可看做是肝细胞损坏的结果。(3)可溶性肝抗原抗体(抗-SLA)为针对一种可溶性肝抗原的非器官特异性抗体，主要存在于年轻女性病例中，这类患者对类固醇激素治疗反应良好。(4)抗肝-肾微粒体抗体(LKM)，是Ⅱ型AIH的主要特征。 (5)线粒体抗体(AMA)30%的病例阳性。
(二)AIH的一般诊断标准
1.主要标准：(l)高γ-Gl血症或IgG升至2g/dl以上。(2)肝炎病毒标志(如HBV、HCV等)阴性(偶伴有HCV血症或病毒既往感染标志)。(3)血中自身抗体(ANA、SMA、SLA、LKM、ASGPR)阳性。特别是ANA与SMA。(4) HLA-B8、DR3、DR4阳性。(5)肝组织学证据(肝脏活检在诊断AIH方面具有重要意义，是确认疾病完全缓解以及明确理想治疗终点的唯一方法。)
2.辅助标准：(l)中年以下女性好发。(2)常伴有自身免疫疾病的发病特点或有关疾病。(3)关节痛。(4)血清转氨酶持续或反复性升高。 (5)除外酒精性、药物性、代谢性等其他肝病。凡符合1-4项主要标准者可考虑AIH，进一步做肝组织学检查。若符合全部5项主要标准则可确诊。
二、临床表现
AIH 临床表现多样，大多数AIH患者起病隐匿，一般表现为慢性肝病。最常见的症状包括嗜睡、乏力、全身不适等。体检可发现肝大、脾大、腹水等体征，偶见周围性水肿。约1/3 患者诊断时已存在肝硬化表现。10% - 20% 的患者没有明显症状，仅在体检时意外发现血清氨基转移酶水平升高。这些无症状患者进展至肝硬化的危险性与有症状患者相近。AIH 可在女性妊娠期或产后首次发病，早期诊断和及时处理对于母婴安全非常重要。约25%的AIH 患者表现为急性发作，甚至可进展至急性肝衰竭。部分患者AIH 病情可呈波动性或间歇性发作，临床和生物化学异常可自行缓解，甚至在一段时间内完全恢复，但之后又会复燃。这种情况需引起高度重视，因为这些患者的肝组织学仍表现为慢性炎症的持续活动，不及时处理可进展至肝纤维化。
三、治疗
AIH 治疗的总体目标是获得肝组织学缓解、防止肝纤维化的发展和肝衰竭的发生，延长患者的生存期和提高患者的生存质量。临床上可行的治疗目标是获得完全生物化学指标缓解，即血清氨基转移酶( ALT/AST) 和IgG 水平均恢复正常。
1.治疗指征
所有活动性AIH 患者均应接受免疫抑制治疗，并可根据疾病活动度调整治疗方案和药物剂量。
1.1 中度以上炎症活动的AIH 患者（血清氨基转移酶水平＞3×ULN、IgG ＞1.5×ULN），急性{ALT 和( 或) AST＞10×ULN}甚至重症{伴出凝血异常: 国际标准化比值(INＲ)＞1.5}应及时启动免疫抑制治疗，以免出现急性肝衰竭。
1.2 对于轻微炎症活动( 血清氨基转移酶水平＜3×ULN、IgG＜ 1.5×ULN)的老年(＞65岁)患者需平衡免疫抑制治疗的益处和风险作个体化处理。暂不启动免疫抑制治疗者需严密观察，如患者出现明显的临床症状，或出现明显炎症活动可进行治疗。
1.3 从肝组织学角度判断，存在中度以上界面性肝炎是治疗的重要指征。轻度界面性肝炎的老年患者可严密观察、暂缓用药，特别是存在免疫抑制剂禁忌证者。而存在轻度界面炎的年轻患者仍有进展至肝硬化的风险，可酌情启动免疫抑制治疗。对非活动性肝硬化AIH 患者则无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访( 如每隔3 -6 个月随访1次)。
2.治疗方案
自身免疫性肝炎的治疗原则主要是抑制异常的自身免疫反应，治疗指征主要根据炎症活动程度，而非肝功能受损程度。如若病人出现症状明显，病情进展快或γ球蛋白≥正常值的2倍，以及谷草转氨酶≥正常值5倍、谷丙转氨酶≥正常值10倍等情况时，可考虑使用皮质类固醇治疗。经使用免疫抑制剂治疗后，65％的病人可获得临床、生化和组织学缓解。有肝硬化和无肝硬化病人10年生存率分别为89％和90％，因此，有必要严格规范用药。
（1）单用强的松疗法适合于白细胞明显减少、妊娠、伴发肿瘤或硫嘌呤甲基转移酶缺陷者，或仅需短程治疗者（≤6个月）。第一周：强的松60 mg/d；第二周：40 mg/d；第三周：30 mg/d；第四周：30 mg/d；第五周起：20 mg/d，维持到治疗终点。
（2）强的松与硫唑嘌呤联合疗法适用于绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、心理不稳定或有高血压者。强的松剂量为第一周：30 mg/d；第二周：20 mg/d；第三周：15 mg/d；第四周：15 mg/d；第五周起：10 mg/d。第一周开始即同时服用硫唑嘌呤50 mg/d，维持到治疗终点。
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