盘点：2016年5月20日Science期刊精华

本周又有一期新的Science期刊（2016年5月20日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。

1. Science：重大突破！鉴定出保持细菌基因组完整性的关键分子ppGpp

在一项新的研究中，来自美国纽约大学朗格尼医学中心和俄罗斯科学院的研究人员发现一种关键的生物化学分子ppGpp能够让细菌修复它们DNA上的致命性损伤，包括抗生素导致的DNA损伤。相 关研究结果发表在2016年5月20日那期Science期刊上，论文标题为“ppGpp couples transcription to DNA repair in E. coli”。

论文通信作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学与分子药理学系生物化学教授Evgeny Nudler博士说，“大多数抗生素通过让细菌DNA遭受损伤而直接或间接地发挥作用，因此找到破坏DNA修 复的方法可能代表着耐药性感染治疗上取得的重大进步。”

在这项新的研究中，Nudler团队鉴定出ppGpp---一种在结构上与DNA碱基鸟嘌呤相似的化合物---是NER修复途径中UvrD驱动的RNA聚合酶向后移动的关键性控制器。

当细菌RNA聚合酶遇到DNA损伤而向后移动时，ppGpp水平快速上升，然而当DNA链受到修复时，它的水平马上就会下降，从而让RNA聚合酶返回到正常的转录过程。研究人员作出结论ppGpp是能 够让RNA聚合酶在DNA转录和修复之间来回切换的检测器，它将细菌中的这两个过程偶联在一起。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aad6945）

2. 两篇Science揭示抗体疗法有望治愈HIV

来自美国洛克菲勒大学的研究人员与来自德国科隆大学的研究人员合作，正在开发一种新的疗法：基于抗体的药物，它可能提供一种更好的用于长期控制HIV的策略。如今，根据一项I期临床 试验开展的两项研究的结果，为抗体如何发挥功能提供新的认识。相关研究结果同时发表在2016年5月5日那期Science期刊上，论文标题分别为“HIV-1 therapy with monoclonal antibody 3BNC117 elicits host immune responses against HIV-1”和“Enhanced clearance of HIV-1–infected cells by broadly neutralizing antibodies against HIV-1 in vivo”。

第一项研究是由来自洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Michel Nussenzweig、Zanvil A. Cohn和Ralph M. Steinman领导的，其中Michel Nussenzweig教授是这项研究的通信作者，而这项研究 的第一作者是来自洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Till Schoofs、Florian Klein和Malte Braunschweig。

第二项研究的通信作者是Michel C. Nussenzwei和来自洛克菲勒大学分子遗传学与免疫学实验室的Arup K. Chakraborty，第一作者是来自洛克菲勒大学分子免疫学实验室的Ching-Lan Lu。

在第一项研究中，研究人员使用的一种被称作3BNC117的广泛中和抗体分子能够抵抗很多HIV毒株。早前的研究已证实3BNC117能够中和在全世界发现的80%以上的HIV毒株。因此，研究人员猜测 将这种抗体注射进病人体内也将有助他们抵抗HIV病毒，为此开展一项临床试验。这项临床试验涉及15名血液中具有高水平HIV的病人，和12名已接受抗逆转录病毒疗法（ART）治疗而使得病毒 水平得到控制的病人。这项临床试验的参与者绝大多数是在洛克菲勒大学医院接受治疗。将单剂量3BNC117抗体注入到这些病人体内，在一个月内对他们进行监控。研究人员发现在这15名血液 中具有高水平HIV的病人当中，14人在接受这种抗体注射后能够制造新的抗体，而且这些新的抗体能够中和一些不同的HIV毒株。

在第二项研究中，研究人员想要确定3BNC117抗体治疗是否可能具有比ART治疗更多的益处。他们研究了第一项临床试验的研究结果，然后采用一种HIV动力学数学模型来预测如果3BNC117只是 中和血液中的HIV和阻断新的HIV感染产生，那么这些病人体内的HIV水平如何变化。他们的分析证实中和HIV单独并不能解释在病人体内观察到的病毒水平急剧下降，这就让他们猜测肯定存在 另一种组分增强这种抗体的疗效。

通过针对模式小鼠开展研究，研究人员提供证据证实3BNC117能够调动小鼠体内的免疫细胞，加快它们清除被HIV感染的细胞。Ching-Lan Lu说，“这证实这种抗体不仅能够对HIV病毒施加压力 ，而且也能够缩短被感染细胞的存活时间。我们的结果解释了在我们的模式小鼠体内，为何基于抗体的暴露后预防（post-exposure prophylaxis，也译作接触后预防）”---暴露后预防指的 是在接触HIV后接受短期治疗降低感染---“要比ART治疗更加有效。”（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aaf0972; doi:10.1126/science.aaf1279）

3. Science：多数人支持的观点未必正确，揭示产甲烷菌合成甲烷真正机制

关于细菌如何制造天然气中的主要组分---甲烷，人们提出两种相互竞争的观点。根据一项新的研究，来自美国密歇根大学等机构的研究人员发现与之前的研究相反的是，占据优势的观点涉及 甲基自由基（methyl radical）的化学反应。理解细菌如何产生甲烷可能有助科学家们找出控制污染或制造燃料的方法。相关研究结果发表在2016年5月20日那期Science期刊上，论文标题为 “The radical mechanism of biological methane synthesis by methyl-coenzyme M reductase”。

90%以上的甲烷是由于被称作产甲烷菌（methanogen）的细菌产生的。产甲烷菌利用一种被称作甲基-辅酶M还原酶（Methyl-coenzyme M reductase）的蛋白来制造甲烷。

为了产生甲烷，这种酶从一种被称作甲基-辅酶M（methyl-coenzyme M）的辅助分子上带走甲基基团。辅酶M的功能就是将甲基基团插入到这种酶表面的合适位点上。让这个位点刚好合适的是 一个完美定位的镍原子，其中这种镍原子主要负责转移这最后的一个氢原子。

然而，在过去几十年来，这个镍原子在高度复杂的化学反应环境中是如何做到这点的一直充满争议。不同可能的途径产生不同的转瞬即逝的中间分子，但是对科学家们而言，化学反应发生得 太快而不能够确定到底选择哪条反应途径。

化学家们最为支持的反应途径涉及这个酶中的镍原子直接攻击甲基基团，从而将它从辅酶M中将它偷走。这种甲基-镍（methyl-nickel）分子短暂地存在，随后这个分子中的甲基接着从酶的工 作区---辅酶B---中偷来一个氢原子而变成甲烷。很多实验都支持这个观点，即产生一种中间分子：甲基-镍。

在第二种观点中，镍原子结合到辅酶M的一个硫原子而不是甲基上。这会敲除一个甲基，而且被敲除的甲基缺乏一个电子。所产生的甲基自由基立刻从辅酶B中夺取一个氢原子，从而产生甲烷 。

在这项新的研究中，为了发现哪种机制是正确的，研究人员想出一种方法排除其中的一种机制。他们首先要做的事情就是放慢这种反应。在中间分子产生（制造甲烷的第一步）后，他们通过 放慢制造甲烷的第二步（即由中间分子产生甲烷）而将这种反应放慢1000倍。这样做会让中间分子积累。

随后，研究人员在密歇根大学利用电子顺磁共振波谱（electron paramagnetic resonance spectroscopy, EPR）技术进行生物化学分析，从而允许他们区分到底是哪一种中间分子（即第一种 观点中的甲基-镍，和第一种观点中的甲基自由基）产生。如果这种反应产生甲基-镍分子，那么甲基-镍分子将会在他们的仪器中作为一种尖峰信号出现。如果这种方法产生甲基自由基，那么 这种甲基自由基分子将仍然结合到这种蛋白---实际上是结合到这种蛋白的镍结合辅酶M（nickel bound to coenzyme M，也译作结合着镍原子的辅酶M）---上，因而不会在仪器中记录到。

研究人员在反应后产物的EPR波谱中未发现尖峰信号，这意味最有可能的中间分子是甲基自由基。但是，为了确认这点，他们进一步开展生物化学分析，排除了其他的潜在分子。他们也开展其 他的生物化学测试，并且证实主要的中间分子的结构是镍结合辅酶M：如果这种反应走甲基自由基这个中间途径的话，那么这正是期待的结果。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aaf0616; doi:10.1126/science.aaf7700）

4. Science：高度恶性脑瘤抗药机制揭秘
研究人员发现了一种脑肿瘤可能用来对某特定治疗变得有抵抗力的通路——一个通过操纵周围微环境的通路。他们证明，阻断这一机制，加上原先的治疗，能显著延长小鼠的存活时间。多形 性胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见且扩散性强的脑瘤类型，目前对其的标准治疗仅能稍微延长患者的存活时间。在GMB肿瘤中发现有大量的巨噬细胞，它们往往会表达高浓度的集落刺 激因子-1（CSF-1）。

Daniela Quail等人在此显示，用一种叫做BLZ945的药物来抑制CSF-1可性导致小鼠中的肿瘤消退，然而，大多数的GBM肿瘤产生了对BLZ945的抵抗力。这种情况是有意义的，因为在癌症中以 CSF-1为标靶的药物目前正在进行临床试验。进一步的调查显示，GMB复发与PI3-K活性增加相关，而PI3-K活性受到巨噬细胞分泌的IGF-1的驱动。那些接受BLZ945加上一种PI3-K或IGF-1抑制剂 治疗的小鼠会比对照组小鼠有存活时间显著延长的裨益。

通过将对BLZ945有抵抗力的肿瘤植入到无染（naïve）小鼠体内，Quail等人证明，GBM肿瘤会用这一PI3-K/IGF-1机制来操控其周边的微环境，使其变得对它们有利。因此，肿瘤也能通过微环 境依赖机制产生与肿瘤本身无关的抵抗力。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aad3018）

5. Science：RNA结合蛋白SLM2控制海马神经元中的高度特异性的选择性剪接程序
是哪些机制产生不同的高度特异性的突触类型？在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员发现RNA结合蛋白SLM2调节小鼠海马神经元中上百种RNA转录本的少数几种选择性剪接决定 。破坏这种剪接程序会导致跨突触蛋白复合体产生特定的缺陷。谷氨酸能突触传递和突触可塑性受到破坏。在遗传上恢复单个选择性剪接事件足以恢复突触可塑性。因此，SLM2激活一种高度 特异性的控制谷氨酸能突触性质的选择性剪接程序。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aaf2397）

6. Science：揭示SPX结构域调节真核细胞内磷酸盐平衡机制

无机磷酸盐是细胞膜、DNA和蛋白中不可缺少的组成部分。它也是三磷酸腺苷（ATP）的主要组分，其中ATP是细胞的能源货币。因此，所有细胞需要在它们的细胞质中维持足够的磷酸盐浓度， 而且产生转运和储存这种营养物的系统。但是，细胞如何知道它实际上需要多少磷酸盐呢？

在一项新的研究中，来自瑞士日内瓦大学（UNIGE）和洛桑大学（UNIL）的研究人员报道磷酸盐转运蛋白中的一个被称作SPX结构域的区域指示真菌细胞、植物和人类细胞中的磷酸盐状态。这 种结构域为调节细胞摄入这种营养物的小分子提供结合表面。这些发现可能导致人们开发更加高效地使用磷酸盐的作物。相关研究结果于2016年4月14日在线发表在Science期刊上，论文标题 为“Control of eukaryotic phosphate homeostasis by inositol polyphosphate sensor domains”。

在这项新的研究中，来自UNIGE理学院植物学与植物生物学系的Michael Hothorn教授和他的研究团队解析出蛋白结构域SPX的晶体结构，其中这种SPX参与很多磷酸盐信号通路。他们发现SPX为 被称作肌醇焦磷酸盐（inositol pyrophosphate, InsP）信号分子的小分子化合物提供结合表面，仅当结合到SPX结构域时，InsP才能够与其他的蛋白相互作用。鉴于SPX结构域能够存在于不 同的蛋白中，如酶、转运蛋白或信号蛋白，研究人员猜测Insp在包括从酵母到人细胞在内的细胞中调节众多参与磷酸盐平衡的细胞过程。

Michael Hothorn团队通过与来自UNIL和欧洲其他大学的同事们合作研究这种猜测。来自UNIL的论文共同第一作者Ruta Gerasimaite解释道，“我们发现Insp浓度基于磷酸盐的可利用度 （phosphate availability，已译作磷酸盐可获得性）发生变化。在拥有足够的磷酸盐的细胞中，InsP水平较高，而当磷酸盐变得稀缺时，Insp水平下降。”来自UNIGE的另一名论文共同第一 作者Rebekka Wild 说，“在缺乏磷酸盐的植物中，特异性转录因子开启磷酸盐转运蛋白编码基因表达。一旦植物含有足够磷酸盐时，填满InsP的PSX结构域将结合到这些转录因子上，并让它 们失活，因此不再有磷酸盐从土壤吸收到细胞中。”

UNIL植物分子生物学系Yves Poirier教授和他的同事Ji-Yul Jung进一步利用模式植物拟南芥（Arabidopsis thaliana）证实这点：当磷酸转运蛋白中存在的PSX结构域在正常条件下与InsP结 合的位点上发生突变时，磷酸盐转运能力受损。

UNIL生物化学系Andreas Mayer教授声称，InsP的作用起初是在酵母中阐明的：“在研究通过磷酸盐聚合---将单个磷酸盐组装成长链---来储存这种化合物时，我们无意中发现InsP，而且我们 的数据证实PSX结构域是InsP的受体。”（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aad9858）

7. Science：揭示CLIP-170微管促进快肌动蛋白丝延长机制

在一项新的研究中，来自美国布兰迪斯大学的一个研究小组证实在细胞中发现的CLIP-170微管（即结合着CLIP-170蛋白的微管）紧密地结合到蛋白formin上，从而加快肌动蛋白丝延长。该小 组将一种荧光蛋白加入到这种微管中以便更好地理解蛋白CLIP-170在肌动蛋白丝组装中的作用。相关研究结果发表在2016年5月20日那期Science期刊上，论文标题为“Accelerated actin filament polymerization from microtubule plus ends”。

针对这项研究，来自德国布伦瑞克工业大学的Klemens Rottner在同期Science期刊上发表一篇标题为“Formin' filaments at a faster CLIP”的文章，也解释了微管和肌动蛋白丝在真核生 物细胞骨架形成中发挥的作用。

在这项新的研究中，研究人员发现CLIP-170微管确实非常紧密地结合到一种被称作formin的蛋白上，这样做就能够在确定肌动蛋白丝将延伸多长上发挥作用，或者更具体地说，加快肌动蛋白 丝延长。

为了更多地了解蛋白CLIP-170在细胞骨架形成中发挥的作用，研究人员在实验室中将一种荧光蛋白加入到蛋白CLIP-170中的一些上，然后在细胞成熟期间，利用单细胞显微镜观察发生了什么 。除了加快肌动蛋白丝延长外，研究人员还观察到CLIP-170与mDia1二聚体结合在一起，追踪肌动蛋白丝末端和促进聚合化，这种聚合化提供一种保护帽。研究人员还发现微管末端诱导 mDia1/CLIP-10复合体发挥作用，从而导致肌动蛋白丝快速生长。他们注意到这种肌动蛋白丝生长对神经元中的树突生长是特别不可或缺的。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aaf1709; doi:10.1126/science.aaf9624）

8. Science：剂量共享假设更能解释哺乳动物中新产生的大多数基因复制
基因复制（gene duplication）是基因组进化的一个基本过程。理解基因复制--在复制后维持基因的多个拷贝---及其与基因进化的关联性长期以来充满争论。一种用于解释这基因复制的模型是它会引发亚功能化（subfunctionalization）或新功能化（neofunctionalization），而其他的模型聚焦于基因剂量共享。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的Xun Lan和Jonathan K. Pritchard研究了人类和其他哺乳动物基因组中的基因复制（gene duplicate），结果表明基因复制本表达的亚功能化进化比较缓慢，而且这种亚功能化在胎盘哺乳动物体内产生的基因复制中是比较罕见的。相反地，与剂量共享假设相一致的是，大多数新产生的基因复制本下降表达以便匹配单拷贝基因的表达水平。因此表达的剂量共享允许哺乳动物基因复制本的初期存留，随着通过较为缓慢的功能性适应而获得长期保留。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aad8411）

9. Science：开发出可擦写的人工磁荷冰
在一项新的研究中，来自美国能源部阿贡国家实验室、北伊利诺伊大学、伊利诺大学芝加哥分校和诺特丹大学的研究人员首次成功制造出一种被称作“可擦写磁荷冰（rewritable magnetic charge ice）”的新材料，能以前所未有的精确度控制局部磁场，在数据存储和逻辑设备等方面有广阔应用前景，也有助于开发新的计算技术。

目前的磁性存储设备中包含大量纳米磁体，一个磁体有两个磁极，可代表二进制数字0或1。一个磁荷冰系统有8种可能的组合而不是两种，所以存储更密集，容量更大。

人工自旋冰是一种纳米磁体阵列，其自旋形成特定的晶格结构，能模拟天然磁性材料中的“阻挫”现象。过去十年间，科学家一直在开发、研究人工自旋冰，试图控制其不同寻常的性质，却 一直未能成功。

为解决这一难题，研究人员利用一种双轴矢量磁铁，精确而轻松地将磁荷冰调成8种可能组合中的任一种。磁力显微镜证明，这种磁荷冰材料在室温下具有书写、读取和擦除多种功能。他们还 利用专门开发的图形技术，把单词“ICE”写在了这种材料上，所占空间比头发直径还小10倍。（Science, 20 May 2016, doi:10.1126/science.aaf0972; doi:10.1126/science.aad8037）