新型抗结核药物的研究进展介绍
2019-01-14 小乎药师 健康界
近年来，人们设计合成和评价了多种新型抗结核（TB）化合物，并对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药物进行了深入研究，前文已经介绍了两期，为大家详解了四类效果良好的治疗药物，今天我们接着介绍。乙胺丁醇类似物乙胺丁醇（EMB）具有中等抗结核的活性，且其化学结构简单，故易于通过组合化学方法对其进行构效优化。Protopopova等利用组合化学方法设计合成了63000多个EMB类似物，并从中筛选出对MTB
近年来，人们设计合成和评价了多种新型抗结核（TB）化合物，并对某些兼具抗结核作用的已知抗菌类药物进行了深入研究，前文已经介绍了两期，为大家详解了四类效果良好的治疗药物，今天我们接着介绍。
乙胺丁醇类似物
乙胺丁醇（EMB）具有中等抗结核的活性，且其化学结构简单，故易于通过组合化学方法对其进行构效优化。Protopopova等利用组合化学方法设计合成了63000多个EMB类似物，并从中筛选出对MTB具有良好体外活性的化合物SQ109。SQ109分子中既含有决定EMB活性的结构片段1，2-乙撑二胺，又含有一个刚性的三环结构片断，正是此刚性片断的存在使得SQ109分子能够很好地蓄积于肺组织中，如同其他含有刚性结构化合物（如金刚乙胺）的作用特点一样。
SQ109对敏感性和单药耐药性MTB均表现出良好的体外抗菌活性，值得一提的是，根据研究发现SQ109的作用靶点或作用模式可能不同于EMB，这点是十分值得开发的。
口服给药时，SQ109的药-时曲线呈双指数函数下降，说明它在口服给药后呈双相分布过程。尽管它的口服生物利用度仅为4%左右，但初步临床试验结果表明这一点似乎并不会成为影响进一步开发本品的主要障碍。进一步研究结果表明，SQ109与一线抗结核药物异烟肼（INH）等之间存在明显的协同作用。提示本品可成为联合治疗方案的候补药物，同时也使降低给药剂量成为可能，这样既可保持疗效又使不良反应出现的风险大为降低。
浅蓝菌素
浅蓝菌素是一种脂肪酸合酶抑制剂，它通过脂肪酸生物合成所需的缩合酶-不可逆的β-酮酰合酶对Ⅰ型和Ⅱ型脂肪酸合酶产生抑制作用。分枝杆菌中含有Ⅰ型和Ⅱ型脂肪酸合酶，其细胞膜由大量的含有长链脂肪酸的脂质复合物组成，这些长链脂肪酸就是由脂肪酸合酶催化合成的。提示分枝杆菌中脂肪酸的多重合成途径可成为发现抗结核新药的潜在作用靶点。
相关研究结果表明，浅蓝菌素对分枝杆菌具有较好的活性，其体外抗结核作用与EMB相当，且与许多一线药物合用时存在协同作用。尽管浅蓝菌素本身在哺乳动物体内不稳定，但它对脂肪酸合成的抑制作用无疑是寻找抗TB新药的一个新作用靶点。
07.利福霉素类
众所周知，利福霉素类药物的优秀代表物利福霉素（RIP）是治疗结核标准方案中的重要成分，然而由于存在许多缺憾，本品并不适合对某些特殊患者群体使用。例如，RIP对细胞色素P450可产生诱导作用， 故不适于对服用蛋白酶抑制剂的HIV阳性患者使用。此外，RIP的常用给药方案为每日1次或每周2-3次。鉴于此，利福布汀（RBT）、利福拉齐(RLZ)等利福霉素新品种备受关注，这些化合物目前均处于全面的考察阶段。它们在体外和体内结核模型试验中都显示出了明确的活性，同时也可与蛋白酶抑制剂合并使用。
体外研究结果表明，利福布汀（RBT）的活性明显优于RIP，小鼠TB模型研究结果显示，RBT的体内杀菌效果相当于甚至优于RIP，但早期杀菌活性弱于后者。Schwander等报道，与RIP相比，RBT在治疗结核 2个月时以及整个研究期间对耐酸杆菌的清除更为迅速。Narita等考察了对正在接受抗逆转录病毒治疗的HIV阳性患者使用RBT的效果，结果显示，这种疗法相当成功，而且也未出现更多不良反应事件。尽管如此，出于对广泛使用后结核的复发率以及对利福霉素获得性单药耐药性问题的担忧，目前对含有RBT的联合给药方案还存在许多争议。
利福拉齐（RLZ）是一种苯并恶嗪利福霉素衍生物，其半衰期比利福霉素长9h，抗MTB活性也强于后者。体外研究结果表明，利福拉齐对一些临床分离MTB的活性分别是RIP和RBT的64倍和4-8倍。值得注意的是，它对RIP耐药株也显示出一定的抗菌活性。小鼠结核模型研究结果表明， 给药剂量为10-20mg/kg时RLZ显示出明确的疗效。迄今仅有1项初期临床试验的公开报道，在此项短期（2周）研究中，RLZ的给药剂量为10或25mg。结果表明，对采用INH单一疗法的TB患者增加RLZ或RIP后的疗效均未见任何改善，其中25mg RLZ组中不良反应反而有增加的趋势。由于本研究时间短，故无法评价RLZ在治疗结核中的真正作用，但可以肯定的一点是相对于动物模型而言，RLZ的临床给药剂量较低。
干扰素喷雾剂
γ-干扰素是一种主要由CD4 T淋巴细胞产生的细胞素，它能够激活肺泡巨噬细胞，后者是宿主对MTB产生免疫作用的重要效应细胞，而α-干扰素则可通过CD4+ T淋巴细胞诱导γ-干扰素分泌。小鼠模型研究结果表明，干扰素-α，β也能通过增加氧化氮的产生量而增强宿主对肺感染分枝杆菌的自身免疫力。
对TB患者实施吸入式疗法可使γ-干扰素广泛分布于下呼吸道从而使药物浓度显着增加。1项对耐药结核病患者（经长期治疗仍呈阳性）实施吸入式疗法的临床试验结果表明，吸入γ-干扰素后，其中若干例对传统疗法无应答的患者其症状明显减轻。尽管如此，这种喷雾干扰素疗法不太可能成为治疗TB的常规方法，它只能作为对某些特殊病例（尤其是耐药结核）的一种辅助治疗手段。
总结
人类的抗结核药物研究还是十分任重而道远的，从本篇系列介绍不难看出，我们只是走出了万里长征的第一步。本文所涉及的化合物或处于临床前研究阶段或处于临床试验阶段，其抗分枝杆菌活性的试验结果普遍令人鼓舞：很多化合物不仅对耐药的结核菌具有潜在的疗效，而且可与蛋白酶抑制剂联合使用。但遗憾的是，迄今尚未发现在缩短TB疗程方面显示明显优势的化合物，尽管目前处于临床试验阶段的OPC-67683在此方面表现出一定的潜力。总之，近年来人们无论在对已知抗结核药物的结构改造方面、还是在抗结核新化合物的研究以及已知抗菌药在结核治疗中的应用方面均取得了可喜的进步，但在面对结核疫情不断上升的今天，抗结核新药的研发仍然十分紧迫。但我们有理由相信，随着科学家的孜孜以求及各国政府的大力支持，完全有效治疗与控制结核的局面终究会出现。
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