JCEM：代谢和遗传标记物改善2型糖尿病发病预测

背景：二型糖尿病(T2D)是一种以高血糖症、胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能缺陷为特征的疾病；这种亚型约占所有糖尿病病例的90%。据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2019年全球有4.63亿成年人受糖尿病影响，全球卫生支出的10%用于糖尿病(7600亿美元)。在全球范围内，糖尿病的年龄标准化死亡率(ASR)呈现出不利的趋势，在2000-2019年增加了3 %。中国18岁以上成年人T2D患病率从1980年的不到1%迅速上升至2017年的11.2%。此外，在过去几年中，几乎每个地区的年轻人(年轻型T2D)的T2D患病率都有所上升。糖尿病已经成为世界范围内一个紧迫的公共卫生问题，识别高危人群作为提供精确预防干预的第一步至关重要。许多研究表明，病史和实验室检查，如体重指数(身体质量指数)和空腹血糖(FPG)，可能有助于预测未来患糖尿病的风险。然而，这些预测因素是在多年的亚临床代谢功能障碍后出现的，并且很少提供关于病理生理学机制的额外见解(。有必要确定早期T2D风险预测的新标记物。

代谢组学是一种被定义为通过高通量表征对生物样品中的分子代谢物进行量化的技术。已经在高加索人群中进行了几项巢式病例对照研究或队列研究，以寻找与T2D未来发病率相关的代谢标志物。特别是，邱等人在两个中国成年人的前瞻性队列中进行了嵌套病例对照研究和靶向代谢组学方法，并发现了四种与T2D风险增加相关的代谢物。遗传因素也有助于T2D的发病机制。T2D的遗传率估计为30-70% 。在我们之前的研究中，我们成功验证了中国汉族人单核苷酸多态性(SNPs)与T2D风险之间的关联。在几项研究中，在临床预测模型的背景下，SNPs已被证明略微提高了T2D的预测能力。这些研究表明，除了传统的风险因素外，检查遗传信息可以提高传统风险因素对T2D的预测准确性，特别是在年轻人群中。在弗雷明汉后代队列中进行的一项研究表明，代谢物和遗传特征可以为预测未来的T2D提供互补信息。然而，还没有针对性的代谢组学研究来确定与未来T2D相关的标志物，也没有关于结合遗传和代谢信息来预测中国人群中T2D风险的报道。

此外，机器学习是一个快速发展的领域，它试图通过从大型数据集中提取合适的变量来构建算法，从而预测结果。最近，机器学习方法已经越来越多地应用于糖尿病的临床流行病学，包括风险分层和个性化医疗决策。常见的机器学习方法包括神经网络、boosting机器和随机森林。基于树的机器学习通常有助于以更高的灵敏度和特异性指导风险预测和临床干预。此外，神经网络可以应用于医学图像数据。有趣的是，机器学习已被用于多项组学研究(基因组学、代谢组学和肠道微生物组)以及糖尿病的传统电子病历。例如，在EPIC-Potsdam队列研究中，通过机器学习方法，血浆N-聚糖被确定为未来T2D风险的生物标志物。已经为T2D建立了几个风险预测模型。然而，没有研究关注于使用机器学习方法在中国汉族个体中使用代谢信息来预测T2D。

目的:确定中国汉族人群未来二型糖尿病(T2D)的新代谢标记物，并确定代谢和遗传标记物的联合作用是否能提高包含临床因素的预测模型的准确性。

方法:在无锡非传染性疾病队列中进行了一项巢式病例对照研究，包括220例T2D事件和220例年龄和性别匹配的中国汉族正常血糖个体，随访12年。代谢谱检测通过非靶向策略由高效液相色谱/质谱(HPLC/MS)进行。使用Iplex Sequenom MassARRAY平台对20个与二型糖尿病相关的单核苷酸多态性(SNPs)进行基因分型。机器学习方法用于识别与未来T2D风险相关的代谢物。

结果:我们发现五种代谢物的异常水平与未来二型糖尿病风险的增加相关:核黄素、cnidioside A、2-甲氧基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)- 4-(三氟甲基)吡啶、7-甲基黄嘌呤和美司曲醇。基于20个SNPs的遗传风险评分(GRS)与T2D风险显著相关(OR=1.35，95% CI:1.08-1.70/SD)。与仅包含临床特征的模型相比，包含代谢物、GRS和临床特征的模型的受试者工作特征曲线下面积(AUC)更大(0.960比0.798，P=7.91×10-16)。

图1确定的5种代谢物水平的箱线图。(A)7-甲基黄嘌呤；核黄素；(C)美曲醇；(D)蛇床子素A；(E)2-甲氧基-5-(1H-1，2，4-三唑-5-基)- 4-(三氟甲基)吡啶

图2基本模型、遗传模型和组合模型的ROC。误差线表示AUC的95%置信区间

结论:在空腹血糖水平正常的个体中，5种代谢物的异常水平与未来的T2D相关。新发现的代谢标记物和遗传标记物的结合可以改善对T2D事件的预测。

原文出处：Liu J,  Wang L,  Qian Y,et al.Metabolic and genetic markers improve prediction of incident type 2 diabetes: A nested case-control study in Chinese.J Clin Endocrinol Metab 2022 Aug 17