Fisher大鼠因肺动脉高压引起对右心室重构与腺苷酸激酶1的严重缺陷和心室能量受损有关
2022-10-25 网络 网络
这是首次证明右心适应压力过载的能力关键取决于AK1（腺苷酸激酶1），一种参与从细胞 "动力室"（线粒体）向收缩机制转移能量的蛋白。
研究背景：
本研究探讨了与Sprague-Dawley（SD）大鼠相比，Fischer大鼠暴露于压力过载下的适应性右心室（RV）重塑的机制。
研究方法：
通过注射血管内皮生长因子受体拮抗剂SU5416诱导肺动脉高压，然后进行为期3周的低氧暴露（Sugen慢性低氧）。体内氧化代谢通过[11C]乙酸盐正电子发射断层扫描清除率（kmono）的RV/左心室比率评估。在基线和Sugen慢性缺氧后，对Fischer和SD大鼠进行了无偏见的全球转录和蛋白质组学分析。
研究结果：
所有的Fischer大鼠在5周前都出现了RV功能衰竭，而SD大鼠则显示RV功能得以保留，9周后存活率达88%（P<0.0001）。Fischer大鼠在4周时表现出氧化代谢增加（P<0.05），与SD相比，RV效率受损（工作代谢指数：分别为52±10与91±27 mmHg-mL/cm2；P<0.05），但线粒体复合体活性没有差异。AK1（腺苷酸激酶1）是Fischer大鼠和SD大鼠之间十大差异表达基因之一，Fischer大鼠的RV表达明显较低（FC：3.36，P<0.05），这一点被蛋白质组分析证实，并被Western印迹验证（减少>10倍，P<0.001）。虽然全基因组测序未能发现Fischer大鼠的任何编码区突变，但在一个高度保守的上游侧翼区域有一个独特的变体，可能涉及AK1表达的调节。
研究结论：
因此，Fischer大鼠表现出严重的AK1缺陷和低效的心脏能量，可能与线粒体到收缩纤维的三磷酸腺苷穿梭减少有关。这代表了对慢性后负荷增加的反应，是一种新的RV心衰机制。
参考文献：
Zelt JGE, Cadete V, Deng Y, Godoy R, Cuillerier A, Rowe K, Abdul-Ghani M, Megeney L, Burelle Y, Giulivi A, Stewart AFR, Provencher S, Breuils-Bonnet S, Bonnet S, deKemp R, Beanlands R, Mielniczuk LM, Stewart DJ. Right Ventricular Maladaptation to Pressure Overload in Fischer Rats Is Associated With Profound Deficiency in Adenylate Kinase 1 and Impaired Ventricular Energetics. Hypertension. 2022 Oct 24. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.122.19300. Epub ahead of print. PMID: 36278405.
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