Baidu
map

Nature:雄激素抵抗性前列腺癌研究获新进展

2012-05-24 mili 生物谷

在临床上,治疗前列腺癌的首选方法是抑制体内雄激素水平。但在经过一段时间的激素治疗,病情经历一个停滞期后,多数患者对于激素治疗开始变得不敏感,转变为雄激素抵抗性的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),目前临床上对于这种情况仍没有有效的治疗措施。 通过对前列腺癌转录组和基因组特征的研究发现,在前列腺癌细胞中,存在着染色体重排,基因拷贝数增加或

在临床上,治疗前列腺癌的首选方法是抑制体内雄激素水平。但在经过一段时间的激素治疗,病情经历一个停滞期后,多数患者对于激素治疗开始变得不敏感,转变为雄激素抵抗性的前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),目前临床上对于这种情况仍没有有效的治疗措施。

通过对前列腺癌转录组和基因组特征的研究发现,在前列腺癌细胞中,存在着染色体重排,基因拷贝数增加或减少等异常现象。包括ETS家族基因融合、PTEN缺失和雄激素受体(androgen receptor, AR)扩增等。这些染色体异常会促进前列腺癌的发展,并最终形成致死的雄激素抵抗性前列腺癌。但是基因突变在前列腺癌的发展中扮演着怎样的角色,目前我们还知之甚少。

本文中,作者对50个接受过重度激素治疗的转移性CRPC样本(其中有3个是来自同一患者的不同病变组织)和11个轻度激素治疗的局部前列腺癌样本进行外显子组测序比较。研究者找到了致死性CRPC的单克隆起源,并发现即使在重度激素治疗的CRPC中,突变的频率也是很低的。外显子拷贝数分析显示,在一类前列腺癌细胞中存在着CHD1的缺失,研究者据此定义了一个新的EST-前列腺癌亚型。而EST2在前列腺癌细胞中的异常表现为融合缺失和突变两种情况。此外,研究者还鉴定了在多条染色质上出现的频发突变和组蛋白修饰基因,其中包括编码H3K4甲基转移酶的特异基因MLL2(在8.6%的前列腺癌中发生突变)。MLL2复合体能够与AR相互作用,这种作用在AR介导的信号通路中是必需的。同时,研究者也检测了FOXA1的异常频发突变,FOXA1是能与AR协同作用的因子,在147个样本中,有5个样本的FOXA1发生了突变。FOXA1的突变会抑制雄激素途径,并促进肿瘤的生长。在一些与AR直接相互作用的蛋白,比如ERG基因融合产物、FOXA1、MLL2、UTX和ASXL1中均检测到了突变。

简而言之,通过对于雄激素抵抗性前列腺癌的突变位点进行分析,有助于了解AR信号通路在前列腺癌发展中是如何变得不受控制的。同时该项研究的结果也能为前列腺癌的后续研究提供候选基因

doi:10.1038/nature11125 

PMC:
PMID:

The mutational landscape of lethal castration-resistant prostate cancer

Catherine S. Grasso, Yi-Mi Wu, Dan R. Robinson,Xuhong Cao, Saravana M. Dhanasekaran, Amjad P. Khan, Michael J. Quist, Xiaojun Jing, Robert J. Lonigro, J. Chad Brenner, Irfan A. Asangani, Bushra Ateeq, Sang Y. Chun, Javed Siddiqui, Lee Sam, Matt Anstett, Rohit Mehra, John R. Prensner, Nallasivam Palanisamy, Gregory A. Ryslik, Fabio Vandin, Benjamin J. Raphael, Lakshmi P. Kunju, Daniel R. Rhodes, Kenneth J. Pienta, Arul M. Chinnaiyan & Scott A. Tomlins et al. .

Characterization of the prostate cancer transcriptome and genome has identified chromosomal rearrangements and copy number gains and losses, including ETS gene family fusions, PTEN loss and androgen receptor (AR) amplification, which drive prostate cancer development and progression to lethal, metastatic castration-resistant prostate cancer (CRPC)1. However, less is known about the role of mutations2, 3, 4. Here we sequenced the exomes of 50 lethal, heavily pre-treated metastatic CRPCs obtained at rapid autopsy (including three different foci from the same patient) and 11 treatment-naive, high-grade localized prostate cancers. We identified low overall mutation rates even in heavily treated CRPCs (2.00 per megabase) and confirmed the monoclonal origin of lethal CRPC. Integrating exome copy number analysis identified disruptions of CHD1 that define a subtype of ETS gene family fusion-negative prostate cancer. Similarly, we demonstrate that ETS2, which is deleted in approximately one-third of CRPCs (commonly through TMPRSS2:ERG fusions), is also deregulated through mutation. Furthermore, we identified recurrent mutations in multiple chromatin- and histone-modifying genes, including MLL2 (mutated in 8.6% of prostate cancers), and demonstrate interaction of the MLL complex with the AR, which is required for AR-mediated signalling. We also identified novel recurrent mutations in the AR collaborating factor FOXA1, which is mutated in 5 of 147 (3.4%) prostate cancers (both untreated localized prostate cancer and CRPC), and showed that mutated FOXA1 represses androgen signalling and increases tumour growth. Proteins that physically interact with the AR, such as the ERG gene fusion product, FOXA1, MLL2, UTX (also known as KDM6A) and ASXL1 were found to be mutated in CRPC. In summary, we describe the mutational landscape of a heavily treated metastatic cancer, identify novel mechanisms of AR signalling deregulated in prostate cancer, and prioritize candidates for future study.

版权声明:
本网站所有内容来源注明为“梅斯医学”或“MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明来源为“梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,或“梅斯号”自媒体发布的文章,仅系出于传递更多信息之目的,本站仅负责审核内容合规,其内容不代表本站立场,本站不负责内容的准确性和版权。如果存在侵权、或不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1665892, encodeId=bc7616658923e, content=<a href='/topic/show?id=6f7d553159c' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#抗性#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=83, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=55315, encryptionId=6f7d553159c, topicName=抗性)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=4d5926034382, createdName=yige2012, createdTime=Mon Dec 17 11:58:00 CST 2012, time=2012-12-17, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1879258, encodeId=c08418e925873, content=<a href='/topic/show?id=3b2112532d8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Nat#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=56, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=12532, encryptionId=3b2112532d8, topicName=Nat)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=2e6f107, createdName=liye789132251, createdTime=Mon Nov 05 04:58:00 CST 2012, time=2012-11-05, status=1, ipAttribution=)]
    2012-12-17 yige2012
  2. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1665892, encodeId=bc7616658923e, content=<a href='/topic/show?id=6f7d553159c' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#抗性#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=83, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=55315, encryptionId=6f7d553159c, topicName=抗性)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=4d5926034382, createdName=yige2012, createdTime=Mon Dec 17 11:58:00 CST 2012, time=2012-12-17, status=1, ipAttribution=), GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=1879258, encodeId=c08418e925873, content=<a href='/topic/show?id=3b2112532d8' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#Nat#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=56, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=12532, encryptionId=3b2112532d8, topicName=Nat)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=, createdBy=2e6f107, createdName=liye789132251, createdTime=Mon Nov 05 04:58:00 CST 2012, time=2012-11-05, status=1, ipAttribution=)]
    2012-11-05 liye789132251

相关资讯

叶酸结合蛋白可作为卵巢恶性肿瘤早期诊断标志物

  最近,广西医科大学附属肿瘤医院妇瘤科基础实验部的研究人员的一项研究显示,叶酸结合蛋白(folate binding protein,FOLR1)可作为一种新型的卵巢恶性肿瘤早期诊断标志物,并可成为判断卵巢恶性肿瘤多药耐药潜在标志之一。该研究发表于2012年第1期《中国癌症杂志》。   该研究旨在探讨卵巢恶性肿瘤组织中FOLR1的表达及其临床意义。   黄明钜等研究人员采

Cancer Res:蛋白质RAL与肿瘤的侵袭性特征有关

当蛋白质RalA和RalB存在时,细胞会以促进癌症侵袭性的形式复制。然而到现在为止,还没有研究探讨了人类癌症中RAL蛋白的影响,这对开发靶向这些蛋白质药物非常重要。近日,刊登在Cancer Research杂志上的一项研究表明蛋白质RalA和RalB的存在与肿瘤的侵袭性特征有关。 科罗拉多州癌症中心大学和论文的主要作者Dan Theodorescu说:但这些蛋白的存在与否并非能预测侵袭性癌症的特

PNAS:去除脂肪或可降低皮肤癌发病风险

有没有可能通过吸脂术或者脂肪移除的方法对治疗肥胖有益以及降低癌症的风险呢?对于人类来说,科学家并不能回答可以不可以,因为他们知道肥胖可以增加心脏病、糖尿病以及癌症的风险。但是科学家们并没有进行临床上的研究来证实是否脂肪组织的外科手术移除能够降低人类患癌症的风险。 然而在动物实验中,研究者发现小鼠(高脂肪食物喂食)腹部脂肪的移除可以降低其患紫外线诱导的皮肤癌的风险;紫外线诱发的皮肤癌在美国非常普遍

Cell Res:刘默芳等揭示Onconase抗恶性间皮瘤机制

4月24日,国际学术期刊Cell Research于在线发表了上海生科院生化与细胞所刘默芳组关于Onconase抑制恶性间皮瘤细胞microRNA(miRNA)表达的最新研究成果。该工作与上海南方模式生物研究中心王庆诚教授合作完成。 Onconase是从北方豹蛙卵或胚胎中提取的一种核糖核酸酶,是RNase A超家族中最小的成员,目前已被欧盟、澳大利亚和美国FDA批准作为罕见病药物(Orphan

PNAS:发现新的肿瘤代谢机制

近日,来自美国弗雷德里克国家癌症研究所的研究人员James M. Phang等人发现,致癌转录因子c-MYC能够改变脯氨酸及谷氨酰胺之间的代谢过程,促进c-MYC所调节的细胞增生及代谢反应。相关研究成果于5月21日发表在美国《国家科学院院刊》(PNAS)上。 研究发现,除了糖酵解以外,致癌转录因子c-MYC也能刺激谷氨酰胺的代谢。通过上调谷氨酰胺酶(GLS),促进能量生成,结果促进了癌细胞的增生

J Biol Chem:抵御细菌感染VS促进癌症发生? 研究者揭示PAD4基因的双面性

癌细胞,科学家提出了一种新的策略:通过重新激活基因可以使得癌症细胞收缩甚至死亡。研究者希望他们的新发现可以为抗癌药物的研发提供一些帮助。(Credit: National Cancer Institute) 近日,来自美国宾州州立大学的研究者提出了一种新的策略:通过重新激活基因可以使得癌症细胞收缩甚至死亡。研究者希望他们的新发现可以为抗癌药物的研发提供一些帮助。相关的研究成果刊登在了近日的国际杂

Baidu
map
Baidu
map
Baidu
map