【论肿道麻】创伤患者床旁目标导向的出血管理策略

患有严重创伤性脑损伤(TBI)或创伤性凝血病(TIC)的患者存在进展为严重凝血功能障碍的风险。近期证据表明，与标准凝血试验(standard coagulation tests, SCTs)相比，粘弹性试验(viscoelastic tests, VETs)能更快速、更详细地识别凝血病变。然而，VETs对死亡率的影响仍不确定，且床旁血小板功能检测的临床影响尚未得到证实。2023年12月，Johannes Zipperle等人在《Current Opinion in Critical Care》上发表了一篇题为《Point-of-care, goal-directed management of bleeding in trauma patients》的综述，该综述对SCTs、VETs等床旁凝血检测在严重创伤患者中的应用及价值进行了叙述。

前言

严重创伤性脑损伤(TBI)和失血仍然是早期创伤相关死亡的主要原因。重要的是，这两种类型损伤的患者都容易发生明显的凝血功能障碍。一项荟萃分析显示，超过30%的严重TBI患者存在凝血功能障碍。严重创伤患者的凝血功能障碍也有类似报道。TBI相关凝血功能障碍和创伤性凝血病(TIC)都与不良预后密切相关。严重TBI 患者的凝血功能障碍是创伤脑组织释放促凝组织因子入血发展的结果。TIC是一种复杂的止血障碍，主要由灌注不足、内皮损伤、纤溶激活和组织损伤引起。

早期诊断潜在的凝血障碍至关重要。标准凝血试验(SCTs)仍然广泛用于诊断创伤相关凝血病变，但不能反映这些止血异常的复杂性。因此，许多指南推荐使用粘弹性试验(VETs)来诊断创伤性凝血病。血小板功能障碍在TBI和重大创伤中均有报道，并且与不良预后相关。然而，与VETs相比，床旁血小板功能检测在识别血小板功能障碍和指导血小板输注方面的价值更不确定。

为了预防或纠正凝血功能障碍并减少进一步失血，当前指南建议采取早期和目标导向的止血干预措施。全球多个创伤中心已经建立了固定比例的大量输血方案，红细胞(RBC)、新鲜冷冻血浆(FFP)和血小板浓缩物(PCs)以1:1:1或2:1:1的比例进行输注。在欧洲的一些创伤中心，止血治疗主要以VETs结果为指导并作为个体化止血干预的基础。然而，应对严重创伤凝血障碍的最佳方法仍然存在争议。此外，启动和停止大规模输血的最佳阈值以及避免凝血功能障碍和过度输血的最佳策略仍在争论中。

标准凝血试验

床旁标准凝血试验的价值

严重创伤患者的凝血功能状态仍广泛使用SCTs进行评估，如凝血酶原时间比(PTr)、国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和功能性纤维蛋白原。有趣的是，一些研究仍然将TIC定义为INR >1.2。

Dave Davenport等人报道了TIC患者实验室PTr和床旁PTr的一致性较低，其中29%的结果为假阴性。相比之下，Beynon等人描述了传统INR评估与床旁检测之间的高度相关性。当截止值INR >1.3时，研究表明了高灵敏度(100%)和特异性(98.7%)。然而，全血床旁检测设备准确反映TBI相关凝血病或TIC的能力有限。

纤维蛋白原(Fib)在原发性和继发性止血中起着至关重要的作用，可能是最重要的凝血蛋白。在严重损伤患者中，Fib是第一个达到极低水平的凝血因子。此外，急诊入院时的低Fib血症与较高的出血率、异体输血需求增加和预后不良有关。与出血倾向相关的临界Fib水平被认为在低于1.5 g/L的范围内。因此，目前指南建议早期补充纤维蛋白原，特别是当Fib水平低于1.5 g/L时。

因此，创伤凝血障碍患者的低Fib血症的早期检测至关重要。一种新开发的手持床旁检测设备（qLabs FIB）可以从一滴柠檬酸化的全血中快速评估功能性Fib浓度。最近的一项研究表明qLabs FIB和Clauss FIB之间有很强的相关性(r = 0.95)。该设备检测Fib水平>2.0 g/L的灵敏度为100%，特异性为93.5%。

标准凝血试验的局限性

SCTs仅检测促凝途径，而未识别抗凝激活途径。此外，SCTs只能识别凝血过程的早期阶段，在凝血酶总量仅生成5-7%后即终止测量。随后的扩增和繁殖阶段，如“基于细胞的凝血模型”所描述的，是未进行检测的。此外，细胞成分，如充分止血不可或缺的红细胞和血小板，在离心过程中被消除。因此，SCTs在预测出血或输血需求方面的价值有限。

粘弹性试验方法

粘弹性测试(VET)方法能够快速、全面地评估整个凝血过程，从凝血开始到凝块形成速度、凝块强度以及稳定性。VETs是作为床旁检测装置进行开发的，测试结果通常在几分钟内即可获得。Gratz等人在一项针对严重TBI患者的前瞻性研究中证明，VETs结果的中位时间比SCTs结果早38分钟(P < 0.037)。与SCTs相比，VETs在全血中进行，因此保留了细胞成分。VETs的参数可以根据患者的实际缺陷指导个体化的止血治疗，避免不必要的和潜在有害的异体输血。

粘弹性试验的应用技术

根据所采用的方法，杯子(TEG 5000)或细针(ROTEM)通常以4.75°的角度连续左右旋转。针和杯壁之间初始纤维蛋白链的形成会减少旋转角度，这取决于凝块强度的增加，凝块强度随时间的推移用曲线表示(图1)。通过这些技术，可以提取各种与凝血相关的参数(表1)。

基于暗盒系统的TEG 6S和Quantra采用不同的方法。TEG 6S将凝固的血液暴露在振动频率下，测量血液半月式运动引起的共振频率。Quantra是基于声波共振估计弹性，利用超声监测血栓粘弹性的变化。增加的凝块强度减少了诱发振动，也可以图形化地显示为随时间变化的曲线 (图1)。

开发和引进全自动、基于暗盒的测试系统(TEG 6s、ROTEM sigma和Quantra)，其中血液样本被自动处理并与不同的活化剂混合；以及大大简化移液过程的系统(ClotPro)，简化了诊断过程，现在已经在很大程度上消除了操作错误的风险。

粘弹性试验可用试剂

各种活化剂和/或抑制剂可用于潜在凝血障碍的鉴别诊断。表2总结了目前可用的TEG、ROTEM、ClotPro和Quantra的检测方法及其各自的激活途径。然而，为不同设备提供的现有试剂在激活途径、组成和浓度方面存在很大差异。因此，已建立的算法不能简单地从一个设备转移到另一个设备而不进行调整。

粘弹性试验参数

可用设备提供的参数原则上具有可比性，但命名略有不同(图2)。

凝血时间和R-时间的诊断价值

ROTEM/ClotPro和Quantra凝血时间(CT)和TEG r-time (RT)表示从向血液样本添加活化剂到达到预定义阈值[TEG、ROTEM和ClotPro的凝血幅度(CA)为2mm]所经过的时间。CT/RT是第一个可用的参数，受凝血因子和抑制剂(如肝素、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂)活性的影响。经常被忽视的是，CT/RT在很大程度上也依赖于可用纤维蛋白原的浓度。在低纤维蛋白原的情况下，CA 值2mm可能只有在相当长的时间延迟后才能达到。相比之下，凝血酶原复合物浓缩物(PCC)对CT只有轻微的影响。在使用凝血因子浓缩物治疗的创伤患者中也有类似的发现。因此，为了正确解释CT/RT，需要同时进行纤维蛋白聚合试验，如FIBTEM / FIB测试、TEG功能性纤维蛋白原试验或Quantra纤维蛋白聚合试验。只有当纤维蛋白聚合幅度几乎正常(提示正常纤维蛋白原水平)且CT/RT仍然延长时，才有可能提示凝血酶生成发生改变，凝血酶可以通过PCC或血浆进行补充。

血凝块强度

最大凝块强度(ROTEM/ClotPro MCF、TEG MA或Quantra凝块强度)是血小板、纤维蛋白网络和活化的FXIII相互作用的结果。CA可在5-10分钟后确定(CA5/10)，并与最终最大凝块强度密切相关。CA降低与创伤患者的出血倾向、输血需求和死亡率密切相关。

纤维蛋白聚合试验的意义

纤维蛋白聚合试验，如ROTEM-FIB-TEM、ClotPro FIB-Test、TEG功能性纤维蛋白原(FF)试验和Quantra纤维蛋白原对凝块硬度的贡献(FSC)试验，提供了对创伤患者纤维蛋白原浓度的早期估计。纤维蛋白聚合分析中CA降低提示低纤维蛋白原血症。阿昔单抗是一种GP IIb/IIIa抑制剂，用于FF试验和FSC试验。与阿昔单抗相比，用于ROTEM FIBTEM试验的细胞松弛素D能更有效抑制血小板对凝块强度的贡献。ClotPro FIB-Test同时使用细胞松弛素D和替罗非班以抑制血小板。由于阿昔单抗能抑制较少的血小板，因此FF试验的参考范围明显高于FIBTEM试验。因此，根据Clauss方法，FF试验与纤维蛋白原浓度的相关性低于细胞松弛素D。补充纤维蛋白原后，FIBTEM/FIB-Test中CA10应达到目标值>12 mm或>20 mm。

血小板作用减少引起的血块振幅下降

血小板减少症表现为标准VETs中CA降低伴纤维蛋白聚合试验中血块振幅保留。如果FIBTEM/ FIB-Test阈值为>0 mm/12 mm或TEG中 FF MA>20 mm，而标准测试中的CA10仍<40 mm，则可能提示血小板减少，应给予血小板浓缩物。

纤溶亢进的影响

不同设备对纤溶亢进的定义不同。对于ROTEM/ClotPro，最大溶解>15%被定义为纤溶亢进。对于TEG，纤溶亢进被定义为达到MA后30或60分钟(LY30/60)最大血凝块幅度减少超过3%。Cotton等人观察到，LY30>3%与严重创伤患者死亡率的大幅增加有关。VETs中代表纤溶亢进的经典 “死亡菱形”是罕见的，并且与创伤患者的高死亡率相关。需要注意的是，VETs中没有溶解迹象并不能排除纤溶激活的可能性。纤维蛋白聚合试验中的“0线”也是纤溶亢进的有力指标。根据VETs结果，一种通用的逐步治疗流程如图3所示。

粘弹性试验对同种异体输血的影响

许多(尽管不是全部)研究表明，基于VETs的治疗流程减少了TIC的输血需求。两项针对创伤患者的研究比较了TEG引导复苏方案实施前后的输血需求，结果显示红细胞和FFP的输注率显著降低。在一项回顾性研究中，David等人报道了与SCTs相比根据ROTEM检测结果治疗的患者接受大量输血的比例更低(15% VS 42%, P < 0.01)，在死亡率方面没有观察到显著差异。RETIC研究根据预定义的ROTEM标准(FIBTEM A10 < 9 mm或EXTEM CT > 90 s)纳入了TIC创伤患者。凝血障碍患者根据ROTEM 参数接受FFP (15ml /kg)或纤维蛋白原浓缩物和/或PPC浓缩物。FFP组患者接受大量输血的比例明显高于ROTEM指导组(30% VS 12%, P < 0.042)，但两组的死亡率相似。

粘弹性试验对死亡率的影响

只有少数研究报道了VETs对生存的益处。在一项纳入3320名患者的回顾性研究中，Lammers等人证明了在军事创伤管理中实施VETs可显著降低死亡率(7.3% VS 13.1%, P < 0.001)。Cochran等人对重大创伤患者实施了TEG6s驱动的输血流程，结果表明TEG组的24小时死亡率(13% VS 5%, P=0.006)和30天死亡率(25% VS 11%, P=0.002)均显著降低，然而，输注血制品的数量或比例没有观察到差异。

在一项前瞻性随机对照试验中，Gonzalez等人比较了基于TEG结果的目标导向止血复苏方案与SCTs指导的输血方案。与SCTs组相比，VETs组的28天死亡率显著降低(19.6% VS 36.4%, P < 0.049)。

 iTACTIC试验将已确诊TIC的凝血障碍患者随机分为使用ROTEM或TEG 5000的VETs指导组或SCTs指导组。在随机化前，两组患者均接受1:1:1固定比例的红细胞、血浆和血小板输注。每输注4u红细胞后进行凝血分析，在固定比例输注方案的基础上，根据VETs或SCTs结果应用额外的止血治疗。研究结果表明，两组患者28天死亡率和输血需求相似。然而，在预先确定的严重TBI患者亚组中，VETs组的死亡率显著降低(P < 0.016)。然而该研究的不足是，根据公认的定义，只有28.7%的招募者具有凝血功能障碍，并且所有患者接受的血液制品都是按照1:1:1固定比例，没有进行个体化止血治疗。

对于孤立的TBI患者，应用VETs改善预后的证据尚不清楚。在一项纳入严重TBI患者的小型研究中，基于TEG血小板图检测(TEG PM)的血小板输注与生存率的提高有关。然而，也有人报道TEG PM指导的血小板输注对严重TBI患者的预后影响有限。

粘弹性试验的局限性

VETs不能充分反映凝血功能的所有方面。血管性血友病因子(vWF)或因子XIII的缺陷不能通过VETs检测到。到目前为止，只有TEG提供了可以评估血小板功能障碍(TEG PM)的检测方法。自体肝素化被认为是TIC的一个潜在驱动因素，TEG被认为可用于诊断这种现象。然而， INTEM-CT（存在肝素样物质的情况下应延长）与 HEPTEM-CT（含有肝素酶灭活肝素）之间的比较无法证明在易于发生自身肝素化的重大创伤患者中存在任何差异。

创伤后血小板功能障碍

血小板功能检测在创伤中的价值

在严重的TBI和TIC中，血小板功能障碍与不良预后密切相关。创伤相关血小板抑制的确切机制仍未完全了解。尽管如此，血小板功能检测作为检测血小板功能障碍的诊断工具的影响迄今尚未得到证实。此外，床旁血小板功能检测对围手术期出血和潜在输血需求的预测价值较低。迄今为止，基于血小板功能检测的治疗流程尚未产生令人信服的结果。因此，目前的欧洲创伤后大出血和凝血功能治疗指南建议不常规使用床旁血小板功能检测。

床旁血小板检测的局限性

与VETs方法不同，床旁血小板功能检测没有公认的金标准。床旁血小板功能分析仪的实施技术和血小板激动剂差异很大。重要的是，现有的床旁装置主要用于评估血小板功能抑制剂(如阿司匹林或ADP拮抗剂)对血小板的影响，而不是用于检测创伤性血小板功能障碍引起的潜在出血。除血小板功能分析仪外，仅使用静态测量方法。因此，对血小板活化至关重要的剪切力大多未被考虑。应用的不同检测之间和内部也观察到显著的可变性，目前为止，尚未证实其中一种床旁检测装置的优越性。在服用血小板抑制剂之外的创伤中广泛使用血小板功能检测，必须予以审慎看待。

结论

床旁SCTs无法反映创伤相关凝血病变的复杂性，在创伤患者中的价值在很大程度上未经证实，尽管全血纤维蛋白原检测很有希望，但迄今为止还没有创伤患者的相关报道。床旁VETs能够反映凝血病变，指导止血治疗，并可作为个体化止血干预的基础。床旁血小板功能检测对于识别血小板功能障碍和指导血小板输注的价值仍不确定，其对创伤患者预后的影响仍有待进一步研究。

论肿道麻 述评

本文综述了创伤患者出血管理中床旁检测（POC）的应用价值，尤其关注了创伤性脑损伤（TBI）和创伤诱导的凝血病（TIC）的情况。文章指出，尽管标准凝血测试（SCTs）广泛用于诊断创伤相关凝血病，但它们无法全面反映凝血异常的复杂性。相比之下，粘弹性测试（VETs）能够提供更快速、更全面的凝血过程评估，从而指导个体化治疗，减少不必要的输血，这对于改善患者预后至关重要。

文章强调了VETs在诊断和治疗中的显著优势，包括快速识别出血凝障碍和指导凝血治疗，这有助于降低异体血液输血需求。然而，VETs对死亡率的确切影响尚未明，需要更多研究来评估其在不同创伤情况下的效果。尽管VETs显示出巨大潜力，但POC血小板功能测试的临床价值仍然存在疑问。由于缺乏标准化和对患者结果影响的证据不足，当前的欧洲指南并不推荐常规使用POC血小板功能测试。综述还指出了VETs的局限性，包括无法检测von Willebrand因子（vWF）或因子XIII的缺陷，以及对所谓的"自愈性"抗凝现象的诊断能力有限。此外，POC血小板功能测试的技术实施和应用的血小板激动剂在不同设备间差异显著，导致了结果的显著变异性。

总体而言，本文为临床医生提供了关于创伤患者出血管理中POC测试应用的重要见解，特别是VETs在快速诊断和治疗中的潜在优势。同时，也提醒了医疗专业人员在使用POC血小板功能测试时需要谨慎，考虑到其当前证据基础的局限性。随着进一步研究的开展，期望未来能够为创伤患者提供更加精确和个性化的治疗策略。

参考文献：

Zipperle J, Schmitt FCF, Schöchl H. Point-of-care, goal-directed management of bleeding in trauma patients.Curr Opin Crit Care. 2023;29(6):702-712. doi:10.1097/MCC.0000000000001107