肖平：多原发性恶性肿瘤之Li-Fraumeni综合征

编者按：多原发性恶性肿瘤(multiple primary malignant tumors，MPMT)，是指同一患者的同一器官或多个器官、组织同时或先后发生2种及以上的原发性恶性肿瘤，全身各处均可发生。其发生率在2-17%^[1]，近年有逐步增加的趋势。MPMT的发生与自身免疫抑制或缺陷、环境的致癌因素、放化疗等医源性因素以及携带肿瘤易感基因密切相关。而携带肿瘤易感基因导致的多原发性恶性肿瘤少见，往往容易被忽视。我们曾诊治一例胚系突变导致的多原发性恶性肿瘤，通过本病例的学习，加深了对多原发性恶性肿瘤的认识。

本期「专家组稿」由天津医科大学总医院钟殿胜教授担任执行主编，与天津医科大学总医院肿瘤内科肖平医生共同分享多原发性恶性肿瘤之Li-Fraumeni综合征，为医者和患者提供更多参考。

一、病例回顾

患者，25岁男性，因“腹痛、腹泻3月”2023年6月首次就诊我科。既往20年前因法洛四联症行手术治疗；5年前因腰痛，发现腰5椎体骨肉瘤，曾行新辅助化疗、手术及术后辅助化疗，后未定期随访。患者2023年3月间断出现腹泻、腹痛、食欲下降，有排气排便，查腹部CT示下腹盆腔乙状结肠中段至直肠中段肠壁弥漫性肿块样增厚，考虑恶性，侵出浆膜并累及膀胱壁；下腹、盆腔大网膜及肠系膜区多发囊实性肿块，考虑转移。盆腔肿物穿刺病理未见肿瘤细胞。肠镜检查：肛门进镜20cm到达乙状结肠，可见巨大环周不规则肿物，表面糜烂，管腔狭窄，无法继续进境。肠镜病理回报：绒毛管状腺瘤，腺体高级别上皮内瘤变，局部癌变呈腺癌，免疫组化MSH2、MSH6、MLH1、PMS2阳性，Ki67约90%。血液基因检测：TP53（胚系）p.C176F突变（可能致病性突变），丰度48.94%。通过详细的询问病史，患者的父亲45岁患肺癌（同样存在TP53 p.C176F突变）、爷爷62岁患壶腹癌（未行基因检测）。该患者20岁患骨肉瘤，25岁患结肠癌，结合家族史及基因检测，考虑为TP53胚系突变导致的Li-Fraumeni综合征。因腹腔转移广泛，侵犯局部脏器，无法进行外科手术治疗，后续给予全身姑息性抗肿瘤治疗。

二、Li-Fraumeni综合征的发病机制

Li-Fraumeni综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，于1988年由首次发现此病的两位医师命名，常与胚系TP53 致病/可能致病变异相关。大约60%-80% Li-Fraumeni综合征家系可检测到TP53胚系致病性突变^[2]。

三、Li-Fraumeni综合征的临床表现

Li-Fraumeni综合征在人群中的发病率为1:5000-1:20000^[3][4]，发病时间早，从儿童时期开始具有很高的患癌风险，可发生多种原发肿瘤，肿瘤谱广。患者首次肿瘤发生的平均年龄为25岁，50％患者30岁前即明确诊断为肿瘤^[5]；对于儿童患者，Li-Fraumeni综合征谱系疾病最常见的依次为骨肉瘤、肾上腺皮质肿瘤、中枢神经系统肿瘤、软组织肉瘤和白血病，发病率分别为30％、27％、26％和23％。成年患者中发病率最高的是乳腺癌(79％)和软组织肉瘤(27％)。其中15％患者罹患2次肿瘤，4％罹患3次肿瘤，2％罹患4次肿瘤^[6]。

以乳腺癌(女性绝经前乳腺癌)、骨与软组织肉瘤、中枢神经系统肿瘤和肾上腺皮质肿瘤等高肿瘤发病风险为特征，约占70-80%，这些肿瘤被称为Li-Fraumeni综合征谱系疾病，即核心肿瘤。其他肿瘤包括白血病、结肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤和其他中枢神经系统肿瘤同样可以在Li-Fraumeni综合征家系中出现。肿瘤行为通常与无Li-Fraumeni综合征患者类似。

四、Li-Fraumeni综合征的诊断标准

1988年，Li和Fraumeni研究团队提出Li-Fraumeni综合征诊断标准，即经典的Li-Fraumeni综合征临床诊断标准，应同时具备以下3项条件：

（1）先证者45岁前明确诊断为肉瘤（先证者即家族中第一个被确诊为某种遗传病的人）。

（2）家族中存在年龄低于45岁时患癌的一级亲属（不限癌种）。

（3）家系中另1名一级或二级亲属在45岁前明确诊断为任何类型肿瘤，或者在任何年龄明确诊断为肉瘤^[7]。

经典的Li-Fraumeni综合征诊断标准有高特异性和很高的阳性预测值（＞50%），但是敏感性相对较低（40%左右）^[3][8]。因为携带TP53 致病/可能致病变异的个体可能患有LFS核心肿瘤以外的癌症，将遗漏很大一部分家族。因此2009年版Chompret标准进一步扩大其疾病范围并提出更新的诊断标准，具备以下任意一项条件并需要进行TP53基因突变检测。

(1) 患者46岁前明确诊断为Li-Fraumeni综合征谱系疾病中的任意一种，并至少有1名一级或二级亲属56岁前明确诊断为Li-Fraumeni综合征谱系疾病(若先证者罹患乳腺癌，则家系中不包括乳腺癌)。

(2) 患者罹患多种肿瘤(除外多种乳腺肿瘤，并且其中2种是Li-Fraumeni综合征谱系疾病，最早发现的肿瘤于46岁前发病。

(3)若患者罹患肾上腺皮质肿瘤或脉络丛肿瘤，则不用考虑家族史。

(4)早发性乳腺癌（31岁之前）^[9]。

五、Li-Fraumeni综合征的肿瘤监控

鉴于Li-Fraumeni综合征的罕见性和高患癌风险，NCCN指南推荐确诊Li-Fraumeni综合征的患者应该接受具有这种罕见病管理能力中心的随访，并且直系亲属应该接受遗传咨询。对于Li-Fraumeni综合征患者或携带胚系TP53致病性或可能致病性突变的个体，要尽早接受肿瘤的筛查和监控。成年女性从20岁开始乳腺的检查，包括每半年或1年进行临床乳腺检查和乳腺MRI，30岁以后需要接受乳腺X线检查。25岁或家系最早出现胃肠肿瘤患者的年龄的前5年开始，每2-5年接受一次胃镜和肠镜检查。18岁开始每年进行皮肤检查。每年进行全身核磁检查。40岁开始每年接受前列腺癌的筛查。对于确诊Li-Fraumeni综合征患者，每半年到1年接受一次全面的体检，包括神经系统的筛查^[10]。

总结

对于年轻患者出现罕见恶性肿瘤，以及多原发性恶性肿瘤时，要详细追问家族史，同时需要结合基因检测，尤其是胚系突变的致害性分析，有助于发现与遗传相关的肿瘤性疾病。对于已患肿瘤的患者，需要加强肿瘤的监控及随访，避免放疗、CT等检查，避免第二肿瘤的发生。

参考文献：

1、Vogt A, Schmid S, Heinimann K, Frick H, Herrmann C, Cerny T, et al. Multiple primary tumours: challenges and approaches, a review. ESMO Open 2(2):e000172, 2017.

2、Mai PL, Malkin D, Garber JE, Schiffman JD, Weitzel JN, Strong LC, Wyss O, Locke L, Means V, Achatz MI, et al. Li-Fraumeni syndrome: report of a clinical research workshop and creation of a research consortium. Cancer Genet. 2012;205(10):479-87.

3、Gonzalez KD, Noltner KA, Buzin CH, Gu D, Wen-Fong CY, Nguyen VQ, et al. Beyond Li Fraumeni Syndrome: clinical characteristics of families with p53 germline mutations. J Clin Oncol. 2009; 10;27(8):1250-6. 

4、Lalloo F, Varley J, Moran A, Ellis D, O'dair L, Pharoah P, et al. BRCA1, BRCA2 and TP53 mutations in very early-onset breast cancer with associated risks to relatives. Eur J Cancer. 2006;42(8):1143-50.

5、Miranda Alcalde B, Villa Alcázar M, Martínez Romera I, López Ibor B. The importance of Li-Fraumeni syndrome, a hereditary cancer predisposition disorder. Arch Argent Pediatr. 2021;119(1):e11-e17.

6、Giacomazzi CR, Giacomazzi J, Netto CB, Santos-Silva P, Selistre SG, Maia AL, et al. Pediatric cancer and Li-Fraumeni/Li-Fraumeni-like syndromes: a review for the pediatrician. Rev Assoc Med Bras (1992). 2015;61(3):282-9.

7、Li FP, Fraumeni JF Jr, Mulvihill JJ, Blattner WA, Dreyfus MG, Tucker MA, et al. A cancer family syndrome in twenty-four kindreds. Cancer Res. 1988;15;48(18):5358-62. 

8、Nichols KE, Malkin D, Garber JE, Fraumeni JF Jr, Li FP. Germ-line p53 mutations predispose to a wide spectrum of early-onset cancers. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10(2):83-7. 

9、Leroy B, Ballinger ML, Baran-Marszak F, Bond GL, Braithwaite A, Concin N,et al. Recommended Guidelines for Validation, Quality Control, and Reporting of TP53 Variants in Clinical Practice. Cancer Res. 2017;77(6):1250-1260.

10、Daly MB, Pal T, Maxwell KN, Churpek J, Kohlmann W, AlHilli Z, et al. NCCN Guidelines® Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2024. J Natl Compr Canc Netw. 2023;21(10):1000-1010.