N Engl J Med：肿瘤突变负荷能为纳武单抗一线治疗晚期NSCLC争取一席之地吗
2017-06-29 佚名 肿瘤资讯
晚期NSCLC一线含铂化疗的中位PFS为4~6个月，OS为10~13个月。针对一线含铂方案进展晚期NSCLC，2项3期研究证明较标准二线多西他赛联合纳武单抗显着延长OS。尽管肺腺癌中PD-L1表达增加疗效提高，但总体上纳武单抗疗效与PD-L1表达相关性差。1期checkmate012研究，初治晚期NSCLC20例，其中10例PD-L1表达≥5%，ORR 50%，24周PFS率70%，中位PFS 1
背景
晚期NSCLC一线含铂化疗的中位PFS为4~6个月，OS为10~13个月。针对一线含铂方案进展晚期NSCLC，2项3期研究证明较标准二线多西他赛联合纳武单抗显着延长OS。尽管肺腺癌中PD-L1表达增加疗效提高，但总体上纳武单抗疗效与PD-L1表达相关性差。1期checkmate012研究，初治晚期NSCLC20例，其中10例PD-L1表达≥5%，ORR 50%，24周PFS率70%，中位PFS 10.6个月，扩大样本研究PD-L1表达增加临床疗效提高，但PD-L1低表达或阴性纳武单抗仍有效。依据前期结果将PD-L1表达≥5% NSCLC作为研究人群，因较PD-L1表达＜5%患者PFS获益更大。考虑到免疫系统复杂性，除PD-L1外还对肿瘤突变负荷（TMB）进行探索性分析。本次主要报道checkmate026研究首要研究终点。
方法
主要入排标准：初治鳞癌或非鳞癌Ⅳ期或复发NSCLC；ECOG评分0~1分；PD-L1表达≥1%；无症状脑转移可入组；排除EGFR或ALK阳性；排除自身免疫疾病及使用皮质醇激素患者。分层因素：PD-L1表达水平（≥5%对比＜5%）、组织学类型（鳞癌对比非鳞癌）。
2014年3月至2015年4月间随机1：1分入纳武单抗组（nivo组）或含铂化疗组。nivo组进展后允许继续使用nivo。化疗组进展后可交叉接受纳武单抗治疗。
首要研究终点为独立数据中心（ICR）评价PD-L1表达≥5%患者的PFS。次要研究终点为总体人群PFS、PD-L1≥5%患者的OS和ORR。探索性指标TMB定义为全外显子测序肿瘤体细胞错义突变数量，分为3组：低负荷（0~99）、中负荷（100~242）、高负荷（≥243）。
结果
1.患者和治疗：分析患者1325例，最终纳入541例（41%），nivo组271例，化疗组270例。423例（78%）PD-L1≥5%。两组基线特征大体均衡，但较化疗组，nivo组女性少（32%对比45%）、PD-L1≥50%比例低（32%对比47%）、肝转移多（20%对比13%），且nivo组肿瘤负荷更重。中位随访13.7个月，nivo组和化疗组中位治疗时间分别为3.7个月和3.4个月。化疗组培美曲塞维持治疗占38%。nivo组RECIST评估进展后继续接受纳武单抗治疗77例（29%），其中，纳武单抗治疗≥6周期26例。PD-L1≥5%nivo组211例，继续纳武单抗治疗39例（18%），92例（44%）。化疗组，后续抗肿瘤药物治疗136例（64%），其中纳武单抗治疗120例，交叉率58%。
2.疗效：首要研究终点PD-L1≥5%患者PFS两组无差异，nivo组和化疗组分别为4.2个月和5.9个月（HR1.15，P=0.25）。nivo组和化疗组中位OS分别为14.4个月和13.2个月（HR1.02）。总体人群PFS和OS亦无差异。PD-L1≥5%患者，nivo组和化疗组ORR分别为26%和33%，nivo组较化疗组PD发生率高（27%对比10%）。nivo组和化疗组中位起效时间分别为2.8个月和2.6个月。纳武单抗组中位有效时间（DOR）较化疗组明显延长（12.2个月对比5.7个月）。亚组分析，肺鳞癌纳武单抗PFS和OS有延长趋势但无差异；PD-L1≥50%亚组，PFS和OS的HR分别为1.07和0.90，nivo组和化疗组ORR分别为34%和39%。因研究未预设PD≥50%分层，nivo组和化疗PD≥50%患者分别为88例和126例，两组不均衡。
3.TMB分析：312例（58%）患者进行TMB分析，高水平TBM两组不均衡（nivo组占30%，化疗组占39%）。高水平TMB亚组，nivo组和化疗组ORR分别为48%和28%，PFS分别为9.7个月和5.8个月（HR0.62），见图1，但OS与TMB水平无关，可能是化疗组高水平TMB患者68%交叉接受nivo治疗。TMB与PD-L1表达无关（P=0.0059），但是，高水平TMB且PD-L1≥50%患者ORR75%，而仅高水平TBM患者ORR32%，仅PD-L1≥50%患者ORR34%，两者均没有患者ORR16%。
4.安全性：治疗相关任何水平AEs纳武单抗组和化疗组分别为71%和92%，3~4级治疗相关AEs纳武单抗组较低（18%对比51%）。治疗中断发生率nivo组和化疗组分别为10%和13%。
结论
纳武单抗一线治疗PD-L1≥5%晚期NSCLC较化疗未能显着延长PFS，OS两组类似。较化疗纳武单抗更安全。
启示
Checkmate026研究没有达到首要研究终点，较一线化疗纳武单抗没有延长PD-L1阳性（PD-L1≥5%）晚期NSCLC的PFS和OS。OS无获益原因可能是化疗组进展后大部分交叉接受纳武单抗治疗。该研究化疗组和nivo组不均衡，化疗组有更多预后好因素（肝转移少、肿瘤负荷低和女性患者多），另外nivo组PD-L1≥50%患者比例低于化疗组。
在Keynote024研究，派姆单抗对比化疗一线治疗PD-L1≥50%晚期NSCLC，中位PFS10.3个月对比6个月，ORR 45%对比28%，但在Checkmate026研究中，PD-L1≥50%亚组也未观察到纳武单抗在ORR和PFS较化疗有优势，尽管2组患者数不均衡。
在生物标志物探索性分析中，高TMB亚组纳武单抗的ORR较化疗明显提高（47%对比28%）且PFS明显延长（9.7个月对比5.8个月），因为后续交叉率较高OS无差异。接受纳武单抗治疗高TBM患者，中位OS超过18个月，1年OS64%。TBM水平和PD-L1水平无相关性，但该研究未纳入PD-L1＜1%。Checkmate026研究最大贡献是证明高水平TMB免疫治疗有效性增加理论，但是该研究未对TMB预设分析，需前瞻性验证。
原始出处：
Carbone, D. P., et al. First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med. 2017 Jun 22;376(25):2415-2426. doi: 10.1056/NEJMoa1613493.
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学习了，谢谢分享
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PD-L1应该大于25%？
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