指南来了！异戊酸血症诊疗指南

异戊酸血症（isovaleric acidemia，IVA）为一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoA dehydrogenase，IVD）缺乏引起，导致异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积。有机酸蓄积及酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。IVA患者中超过半数在新生儿期发生急性脑病，婴儿和儿童期可有反复呕吐、昏睡或昏迷及智力发育落后。

病因和流行病学

异戊酸血症为常染色体隐性遗传病，IVD基因位于15q14-15，含12个外显子，编码394个氨基酸。已知突变超过45种（http://www.hgmd.cf.ac.uk）。异戊酰辅酶A脱氢酶是线粒体的一种四聚体黄素蛋白酶，属于乙酰辅酶A脱氢酶家族，在亮氨酸代谢的第三步异戊酰辅酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰辅酶A时发挥关键作用。异戊酰辅酶A脱氢酶缺陷导致异戊酰辅酶A旁路代谢物聚集引起相应症状

国外不同人种发病率不同，德国人中发病率较高，为1/67 000。我国缺少多地区大规模流行病学筛查数据，单中心50万例新生儿血串联质谱筛查数据结果推测我国平均发病率为1/160 000。

临床表现

异戊酸血症主要分为两种类型：急性新生儿型和慢性间歇型。

• 急性新生儿型  

  起病急骤，病情进展迅速，可威胁生命。出生后1～2周内表现为喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退，嗜睡或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积可造成“汗脚”的特征性气味。查体可有肝大。化验提示代谢性酸中毒、高氨血症、低或高血糖、酮症、低钙血症及全血细胞减少。如果患者能度过新生儿期的急性发作，将会进展为慢性间歇型。

• 慢性间歇型  

  起病隐匿。仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。常因上呼吸道感染或摄入高蛋白质饮食诱发，发作呈反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，异戊酸水平过高会出现“汗脚气味”，限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。绝大部分异戊酸血症慢性间歇型患者精神运动发育正常，但是一些患者会表现为发育延迟和不同程度的智力低下。

另外，随着新生儿筛查广泛开展，国外报道数例新生儿筛查阳性异戊酸血症病例，IVD基因检出常见突变，但临床并无症状。这类患者的预后及是否需要治疗有待长期随诊的资料决定。

辅助检查

• 血生化检查  

  疾病急性期应完善血气、血常规、凝血功能、肝肾功能（包括转氨酶、电解质、血糖）、血氨、血脂肪酶、胰淀粉酶、血培养等。急性发作期可出现严重的代谢紊乱。原发性代谢紊乱包括阴离子间隙升高的代谢性酸中毒、尿酮水平升高。继发改变包括低血糖（抑制糖异生通路）、高血氨（抑制尿素循环）、中性粒细胞水平降低或者全血细胞减少（抑制骨髓造血细胞）等。

• 血氨基酸和肉碱谱分析  

  血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。

• 尿有机酸分析  

  戊酰甘氨酸水平显著升高。

• 基因检查  

  IVD基因检出两个等位基因致病突变有确诊意义。

诊断

所有新生儿期急性发病，喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现的患者应考虑异戊酸血症的可能。其他年龄的患者出现反复呕吐、嗜睡和昏迷时也要考虑此病的诊断。

患者急性发作期血生化检查发现代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低血糖和电解质紊乱等，进一步提示有机酸血症的可能。尿有机酸分析异戊酰甘氨酸水平显著升高，血氨基酸和肉碱谱分析见血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高时，即可临床诊断异戊酸血症。确诊有赖于IVD基因突变分析。

鉴别诊断

异戊酸血症相对罕见。大多数症状属于非特异性改变，了解疾病鉴别诊断非常重要。该病主要与支链氨基酸代谢异常、尿素循环障碍、线粒体脑肌病3大类疾病鉴别。

支链氨基酸代谢异常  如枫糖尿病，临床表现与异戊酸血症十分类似，为亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸无法降解所致，需要血氨基酸和肉碱谱分析，尿有机酸分析进行鉴别诊断。

尿素循环障碍  典型表现为新生儿期高血氨、肝大、抽搐及昏迷。完全酶缺乏时血氨水平大于150μmol/L，通常无代谢性酸中毒，但呼吸性碱中毒可继发代谢性酸中毒。

线粒体脑肌病  如MELAS综合征，为全身多系统损害，主要影响肌肉及神经系统，儿童期起病，典型临床表现包括乳酸酸中毒及反复卒中样发作。可通过典型头颅MRI、线粒体基因分析鉴别。

治疗

• 急性期治疗  

在应激情况时，机体蛋白分解代谢会导致内源性的亮氨酸升高及异戊酰辅酶A代谢物增加，治疗的原则是促进合成代谢。并根据患者情况，对代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖及电解质异常进行纠正。积极控制感染，对于昏迷和持续性严重酸中毒患者可应用血液透析治疗。

（1）代谢紊乱未纠正前减少亮氨酸摄入。亮氨酸摄入应减少至日常摄入量的50％，但在限制摄入24小时后应恢复原量以促进蛋白质的合成代谢。

（2）充分应用含葡萄糖和电解质的溶液进行补液，纠正脱水及电解质紊乱，补充热量，必要时应用碳酸氢钠纠正酸中毒。对于代谢性疾病患儿，严禁使用林格氏液。

（3）提高热量摄入，可以摄入糖类。代谢紊乱纠正后，可口服无亮氨酸的氨基酸粉。如果患者不能口服摄入，则需要静脉补充葡萄糖。

（4）同时给予左卡尼汀[100～200mg/（kg·d）]和甘氨酸[250～600mg/（kg·d）]。

（5）透析治疗指征：无法纠正的代谢性酸中毒、严重的对治疗无反应的高血氨、昏迷、严重的电解质紊乱。

（6）急性发作通常由于感染、外伤、手术、饮食变化等原因诱发，故找到并尽可能治疗患儿代谢紊乱的诱因非常重要。

（7）密切监测：临床方面，应监测患儿意识状态；出入量及蛋白质摄入量；如有血小板减少及中性粒细胞减少，密切监测是否出现出血或者感染表现；监测是否出现脑卒中、胰腺炎症状或者体征。实验室指标方面，密切监测电解质、血糖、血氨、血气（间隔4～6小时）、血常规、尿常规、胰淀粉酶。

• 缓解期治疗

（1）饮食疗法：通过饮食控制减少来自亮氨酸以及其分解产生的异戊酰辅酶A代谢物，总蛋白和热量必须足够保证正常的生长发育。多数情况下可摄入1.5g/（kg·d）的天然蛋白。对那些反复发作的患者才必须限制天然蛋白摄入，并同时补充无亮氨酸的氨基酸粉。由于亮氨酸在促进蛋白合成中的特殊作用，过度限制亮氨酸摄入可能会导致肌肉萎缩等副作用。

（2）药物治疗：左卡尼汀50～100mg/（kg·d）和甘氨酸150～250mg/（kg·d）。

• 预后  异戊酸血症患者预后较好，大部分幸存患者发育正常。然而，约一半新生儿期发病的患者不能存活。

诊疗流程