全新临床试验结果解析及免疫治疗时代“去化疗”的思考
2019-08-07 佚名 肿瘤资讯
第九届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2019年度会议在羊城广州隆重召开。会议汇报了CTONG 1103（EMERGING）、CTONG 1002、CTONG 1308（CHOICE）三项研究的结果，并围绕免疫治疗、靶向治疗、精准检测及全程战略布局四大方面、五大专题进行学术汇报。会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授，介绍上述三项研究所取得的成果及其
第九届中国肿瘤学临床试验发展论坛暨GACT/CTONG 2019年度会议在羊城广州隆重召开。会议汇报了CTONG 1103（EMERGING）、CTONG 1002、CTONG 1308（CHOICE）三项研究的结果，并围绕免疫治疗、靶向治疗、精准检测及全程战略布局四大方面、五大专题进行学术汇报。会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到解放军总医院第五医学中心的刘晓晴教授，介绍上述三项研究所取得的成果及其临床意义，探讨免疫治疗时代化疗所扮演的角色。
刘晓晴，教授，主任医师、博士生导师，解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科，中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事，CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员，中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委，中国抗癌协会化疗专业委员会委员，中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员，中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会常委，全军放射肿瘤治疗学专业委员会委员，中央军委保健专家。
CTONG 1002研究解析
近年由CTONG主导的临床研究越来越多，今年CTONG年会上汇报的这三项研究均于近期发表在业内影响力较大的杂志上，标志着这三项研究的价值取得业内认可。
CTONG 1002研究是化疗时代比较关键的一项研究，是在国际多中心、随机Ⅲ期临床研究CA031的背景基础上进行的。CA031研究针对ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌(NSCLC)采用白蛋白紫杉醇联合卡铂（Nab-PTX/C）方案和临床应用最广泛的紫杉醇联合卡铂（sb-PTX/C）方案进行头对头比较，结果显示：CA031研究达到主要终点：Nab-PTX/C较sb-PTX/C方案显着提高意向治疗（ITT）人群的客观缓解率（ORR）；鳞癌患者ORR获益更显着。但两组无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相似，另外白蛋白紫杉醇联合卡铂的血液学毒性更低，患者生活质量更好。CTONG 1002研究拟明确白蛋白紫杉醇治疗中国晚期非小细胞肺癌患者的疗效。
肺鳞癌患者接受化疗的疗效通常比较差，但在CA031研究中，白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗肺鳞癌的近期缓解率达到41%，因此中国的CTONG 1002研究主要集中于晚期肺鳞癌患者，同时采取了更适合中国临床实践的研究设计，白蛋白紫杉醇联合卡铂组中的白蛋白紫杉醇为化疗周期的第1，8天应用，并未完全照搬CA031研究的第1，8，15天的用法，此外对照组方案是在中国临床实践中更广泛应用的吉西他滨联合卡铂方案，主要研究终点为ORR。
研究结果显示，两组的近期缓解率有15%的绝对差值，但只获得临界统计学差异（42% vs 27%，P=0.076），分析原因可能与研究设计时的样本量偏小有关。因为研究显示白蛋白紫杉醇联合卡铂治疗晚期肺鳞癌的ORR达到42%，患者生活质量更好，血液学毒性更低，因此《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2019》中将白蛋白紫杉醇联合卡铂作为晚期肺鳞癌的Ⅲ级推荐（2B类证据）。另外白蛋白结合紫杉醇不需要应用激素进行预处理， 所以在免疫治疗时代，白蛋白结合紫杉醇的应用可能会更加广泛。
CTONG 1103（EMERGING）研究解析
EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌采用EGFR TKI治疗获得非常好的近期缓解率和PFS。对于ⅢA期非小细胞肺癌采用EGFR TKI作为新辅助治疗的疗效究竟如何，目前缺少大型前瞻性研究，只有一些小样本的单中心研究，因此NCCN指南没有推荐EGFR TKI作为新辅助靶向治疗方案。CTONG 1103研究拟明确EGFR敏感突变的ⅢA-N2期NSCLC患者采用EGFR TKI作为新辅助治疗的疗效。
CTONG 1103研究中EGFR敏感突变患者给予厄洛替尼（150mg，Qd）治疗42天，与吉西他滨+顺铂（GP）方案进行头对头对照研究，获得疾病稳定（SD）以上的患者，即降期的患者可以接受手术治疗，术后再进行厄洛替尼维持治疗1年，化疗组患者则再进行两个周期GP方案辅助化疗，主要研究终点为ORR。结果显示，厄洛替尼新辅助治疗组的近期缓解率提高近20%（54.1% vs 34.3%，P=0.092）。次要研究终点也有改善，尤其是厄洛替尼组的PFS提高了10个月以上。CTONG 1103研究是第一项将EGFR TKI作为新辅助治疗的前瞻性研究，尽管主要研究终点ORR仅是临界统计学差异，但PFS有极大提高。
至此包括ADJUVANT研究、EVAN研究、CTONG 1103研究，以及晚期非小细胞肺癌的一系列研究（BRAIN，OPTIMAL，ENSURE，CONVINCE等）涉及了NSCLC早期、局部晚期、晚期各个阶段，可以自豪地说，由中国研究者主导的这些研究在EGFR通路上赢得了“大满贯”。CTONG 1103研究对于ⅢA-N2期患者新辅助治疗具有非常显着的意义。
未来局部晚期非小细胞肺癌的新辅助治疗还需要进一步细化，驱动基因阳性患者未来可能会选择靶向治疗作为围手术期治疗方案，驱动基因阴性患者未来可能会根据肿瘤突变负荷、PD-L1表达等多项生物学指标综合考量，选择化疗或是化疗联合免疫治疗，或是单独免疫治疗进行新辅助治疗，术后再进行免疫治疗和/或化疗的辅助治疗，CTONG 1103研究最重要的启示在于新辅助治疗也应该进一步的精准细化管理。
CTONG 1308（CHOICE）研究解析
肺癌精准治疗的基础是对肿瘤分子生物学或免疫特征的了解。CTONG 1308研究（CHOICE）不辱使命，在六年前就酝酿开始。该研究是目前在中国进行的第一项针对NSCLC术后标本进行的广泛的基因组和免疫特征的大宗人群研究（245例NSCLC），覆盖肺腺癌和鳞癌，聚焦中国人群同时对比西方人群，研究的信息量非常大，为未来精准治疗奠定了非常好的基础。
但研究也存在缺憾和不足，包括CHOICE研究的其它几项研究纳入分析人群主要是初治手术患者标本，基因及免疫特征并不能完全代表晚期和经治患者的组学特征（空间和时间异质性），尤其是免疫特征；另外缺失使用免疫治疗疗效与基因和免疫标签的相关性分析。希望未来进行横、纵向比较研究，揭示病情及治疗不同阶段，以及不同组织器官的基因及免疫特征，为更加精准的靶向及免疫治疗策略制定提供理论依据。1565107708111273.jpg
免疫治疗时代“去化疗”的思考
1. 是续写金典（仍是基石）？
2. 联合其它治疗（和衷共济）？
3. 免疫、靶向取而代之（Free-Chemo）？
4. 作为免疫靶向补充（退避三舍）？
对于驱动基因（EGFR、ALK、ROS-1）阳性患者，分子靶向治疗为首选，化疗退居二线或后线；驱动基因阴性、PD-L1高表达（≧50%）、肿瘤突变负荷高的患者，应当优先考虑免疫治疗或免疫联合化疗；对于驱动基因阴性、肿瘤突变负荷低、PD-L1低或不表达的患者，化疗仍是基石治疗。
我个人认为，在新的治疗时代，化疗仍然不可或缺，只是在细分不同治疗人群时，化疗的角色和地位、治疗时机不同！所以现在所谓 “去化疗”治疗应该有条件限制，患者可能只是在某一时段中能够进行“去化疗”，但在全程管理中，化疗的地位和作用暂时无法被完全取代。
总之，对于无驱动基因突变的肺癌患者来说，化疗仍是重要治疗手段（基石地位），也是免疫、分子靶向药物耐药后的重要补充治疗（全程管理）；化疗联合靶向、免疫、抗血管治疗达到“锦上添花” 作用（和衷共济）。当然，鉴于化疗的毒性较大、疗效有限等问题，化疗的未来需自身优化，新技术（ADC，纳米技术等）助力化疗药物更加有效低毒，继续探索精准预测化疗效果的生物标志物任重道远。
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