Cell Death Dis：治愈新希望！直捣肝癌转移与耐药关键点
2019-09-27 MedSci MedSci原创
导读：肝细胞癌(HCC)是一种高死亡率的恶性肿瘤，癌细胞易发生转移，导HCC致难以治愈、死亡率极高。临床数据显示HCC转移后对多数化疗药物耐药，手术与放疗亦无计可施。因此，确定可监测HCC转移轨迹的生物标志物及化疗耐药的HCC的靶向药物成为目前肝癌研究领域的重大难题。 近日，英国南安普敦大学的研究人员证明ZEB1是通过驱动癌细胞发生上皮-间充质转化（EMT）上调癌细胞的迁移和侵袭能力，其
导读：肝细胞癌(HCC)是一种高死亡率的恶性肿瘤，癌细胞易发生转移，导HCC致难以治愈、死亡率极高。临床数据显示HCC转移后对多数化疗药物耐药，手术与放疗亦无计可施。因此，确定可监测HCC转移轨迹的生物标志物及化疗耐药的HCC的靶向药物成为目前肝癌研究领域的重大难题。
近日，英国南安普敦大学的研究人员证明ZEB1是通过驱动癌细胞发生上皮-间充质转化（EMT）上调癌细胞的迁移和侵袭能力，其表达程度可预测HCC的转移潜力。同时他们分析了癌细胞耐药机制，指出PKC抑制剂是破解HCC化疗耐药难题的有效手段。两项成果加成，也许HCC的治愈将不再遥不可及。
HCC转移的监测仪——ZEB1
说到HCC转移，就免不了提及EMT。EMT是具有上皮性质的细胞由于其胞内相关细胞因子发生程序性变化，使其转化为间充质细胞的生物学过程。
EMT发生的主要特征为细胞间粘附分子(如E-cadherin)表达的减少、细胞骨架角蛋白转化为波形蛋白及形态上具有间充质细胞的特征等。通过EMT，HCC上皮细胞失去了细胞极性，失去与基底膜的连接，获得了较高的迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质的能力。因此，EMT是HCC细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程，而驱动EMT的相关分子，就应该是HCC转移的关键。
ZEB1表达促进EMT
研究人员分析了8种HCC源性细胞系中ZEB1，ZEB2，E-cadherin和波形蛋白表达，发现E-cadherin与ZEB1/2的表达呈负相关，其中ZEB1是一种转录抑制因子，可与E-cadherin基因启动子结合，抑制E-cadherin的表达，同时促进角蛋白向波形蛋白的转化，进而激活了EMT。换言之，ZEB1正是EMT的主要驱动者。
来自HCC患者独立队列的研究数据显示，ZEB1的表达程度与患者的中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）呈负相关，他们指出，ZEB1表达可预测多个独立队列的HCC复发和患者生存情况，这就证实ZEB1的存在或血管浸润是OS和DFS的独立预后标志物，也是HCC转移的监测仪。
不同ZEB1表达水平的HCC化疗耐药谱
另外，他们发现ZEB1的表达提高HCC细胞的运动能力的同时，还诱导了HCC的化疗耐药。而且，进一步的研究发现，根据HCC细胞中ZEB1的表达程度不同，HCC细胞对不同化疗药耐药。
只要ZEB1有所表达，化疗耐药就会相应存在。也就是说，ZEB1的表达还可作为HCC化疗耐药的分层标准。这也说明DNA破坏剂对转移性HCC的作用可能乏善可陈，毕竟想完全抑制ZEB1表达不大容易。
转移性HCC的潜在靶向药物——PKC抑制剂
解决了HCC转移的生物标志物和化疗耐药分层问题，接下来自然是最令人头疼的化疗耐药问题。
既然HCC的化疗耐药跟ZEB1脱不了关系，那就从ZEB1入手。
研究人员发现ZEB1和PRKCA mRNA的表达具有显著的正相关，PRKCA丰度与间充质状态相关，PRKCA底物仅在ZEB1表达的化疗耐药的HCC细胞中显示强信号。通过使用PKC抑制剂（UCN-01等）下调PRKCA表达，破坏了PKC底物的磷酸化，进而降低了HCC细胞的存活率。机制分析显示ZEB1诱导的EMT可大大增加PRKCA的表达以及PKC底物的磷酸化，同时使HCC细胞对PKC抑制剂诱导的细胞凋亡敏感。也就是说，PKC抑制剂可作为化疗耐药的转移性HCC的潜在靶向药物。
肝癌细胞根据EMT状态对PKC抑制剂起反应
ZEB1诱导的EMT使化疗耐药的HCC对UCN-01敏感
进一步的动物实验表明，PKC抑制剂——UCN-01可显著延长化疗耐药的HCC动物的存活率，甚至可实现肿瘤的完全治愈！他们指出UCN-01对所有肝癌细胞系均具有抗肿瘤活性，无论是原发肿瘤还是继发肿瘤皆效果喜人，而其对ZEB1诱导的化疗耐药HCC疗效尤为显著。而且，这种治疗作用仅对肝癌组织有效，不伤害其他正常组织，这就免除了毒副作用的后顾之忧。换言之，PKC抑制剂有望在肝癌治疗中大放光彩。
这项研究解决了目前肝癌治疗的两大难题，为肝癌药物的研发提供了新方向，也为治疗药物的使用提出了宝贵建议。但目前皆暂时局限于细胞和动物实验，相应结论仍需更多临床数据加以证明。
原始出处：
Rahul Sreekumar,et al.Protein kinase C inhibitors override ZEB1-induced chemoresistance in HCC.Cell Death & Disease volume 10, Article number: 703 (2019).
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肝癌，接下来就要细分了，对于体质好的病人，能否将PD-1类+抗血管新生+放疗等相结合，甚至有必要用TACE进行减负
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