JCI Insight：血管内皮HIFα-PDGF-B到平滑肌Beclin1信号通路维持肺动脉高压的病理性肌化

研究背景：

肺动脉高压（PH）是一种难以治愈的严重心血管疾病，其主要特征之一是肺血管的病理性血管过度肌化。这种异常的血管重塑导致了血管阻力的增加，最终导致右心室功能不全和心力衰竭。然而，尽管PH的临床表现已被广泛研究，但其确切的病理生理机制仍然不完全清楚。特别是，血管内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（SMCs）之间的相互作用在PH的发病中可能起着关键作用，但尚未得到深入探究。

研究方法：

在这项研究中，研究采用了小鼠模型和体外细胞培养模型来模拟PH的环境。我们将小鼠暴露在慢性低氧环境中，同时还增加Sugen 5416来诱导PH。通过分析肺组织和体外培养基中的生物标志物，我们评估了PH引发的生物学变化，特别关注ECs和SMCs之间的相互作用。此外，我们利用基因编辑技术和药物治疗来研究特定信号通路的作用，以阐明PH发病机制的细节。

研究结果：

我们的研究发现，在低氧环境下，肺血管内皮细胞（ECs）上调了缺氧诱导因子（HIF）-1a和2a的表达水平，进而诱导了血小板来源生长因子-B（PDGF-B）的表达。这些因子的过度表达促进了远端肺动脉的病理性血管过度肌化。我们还观察到，EC中HIFα的过度表达可以维持病理性血管肌化状态，而EC中HIFα的缺失或PDGF-B的抑制可以逆转这种病理状态。在人类PH患者中，我们也观察到了类似的生物学变化，这进一步支持了我们在动物模型中的发现。

研究结论：

综上所述，我们的研究揭示了慢性低氧环境下EC中HIFα到PDGF-B轴在PH中的关键作用。这些发现不仅有助于我们更好地理解PH的病理生理机制，还为PH的治疗提供了新的靶点和策略。因此，针对这一信号通路的调控可能成为未来PH治疗的一个重要方向。通过进一步深入研究和转化医学研究，我们可以将这些发现转化为临床应用，从而改善PH患者的预后和生活质量。

参考文献：

Saddouk FZ, Kuzemczak AP, Saito J, Greif DM. Endothelial HIFα-PDGF-B to smooth muscle Beclin1 signaling sustains pathological muscularization in pulmonary hypertension. JCI Insight. 2024 Apr 23:e162449. doi: 10.1172/jci.insight.162449. Epub ahead of print. PMID: 38652543.