广州医科大学王乐禹教授团队《Cell Rep. Med.》：功能性心肌补片介导细胞串扰促进心梗修复新策略！

心肌梗死（MI）是全球范围内引发重大健康问题的疾病，现有治疗方法只能缓解症状，无法治愈。近年来，融合材料科学和生命科学的工程化心肌补片展现了重建心肌微环境和改善心功能的潜力。这些心肌补片不仅能模拟心肌的电学和力学特性，促进梗死心脏的电整合，还能通过生物元素的携带提高修复效果。在改善梗死心脏弹性导电微环境的基础上，如何激活心肌内源性修复是恢复心脏功能的难点。来源于胚胎卵黄囊的心脏常驻巨噬细胞（CCR2⁻ cRMs）具有极强的修复表型，被认为是心肌内源性修复的保证。然而，心梗后，心脏常驻巨噬细胞（cRMs）的大量丧失和恢复缓慢给心肌内源性修复带来巨大的挑战。

2025年2月18日，广州医科大学王乐禹教授团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了题为“A functional cardiac patch promotes cardiac repair by modulating the CCR2⁻ cardiac-resident macrophage niche and their cell crosstalk”的研究文章。该研究介绍了一种功能性弹性导电心肌补片，通过调节心脏常驻巨噬细胞的生态位及其细胞串扰，成功整合了外源弹性导电微环境和心脏常驻巨噬细胞介导的内源性修复微环境，促进心脏的电传导和血管化，为心梗治疗提供了新方向。

图1 功能性心肌补片介导细胞串扰促心梗修复的潜在途径

【主要内容】

图2 PSL/pIL4 的制备、表征和细胞内化

研究团队开发了一种创新的PSL/pIL4脂质体载体，该载体由脂质体纳米载体和聚醚酰亚胺@IL4基因复合物组成。利用磷脂酰丝氨酸（PS）受体的特异性，该脂质体能够靶向心脏常驻巨噬细胞。这种设计不仅能够有效携带治疗因子进入目标细胞，还能通过溶酶体逃逸机制确保基因递送的有效性，从而增强了免疫调节和修复效果。

图3 PSL/pIL4@pHH CCP对心肌细胞功能化的影响

研究者通过制备功能性弹性导电心肌补片PSL/pIL4@pHH CCP，探讨了该补片在心肌细胞功能化方面的作用。实验显示，补片通过良好的电学和力学性能，与天然心肌组织的特性相匹配，能有效促进心肌细胞间的电信号传导与同步收缩的建立，显著改善了心肌细胞的功能化。

图4 功能性心肌补片通过调控CCR2^- cRMs的增殖和旁分泌，参与心脏常驻巨噬细胞与心肌细胞/心外膜细胞之间的细胞串扰

该功能性心肌补片能够调节心脏常驻巨噬细胞的增殖与旁分泌行为，促进心脏常驻巨噬细胞与心肌细胞、心外膜细胞之间的细胞串扰。一方面，心脏常驻巨噬细胞通过依赖CX43的电偶联与心肌细胞形成直接的电传导通路；另一方面，心脏常驻巨噬细胞通过分泌IGF-1和PDGF-CC等因子，刺激心外膜细胞的上皮-间充质转化（EMT），促进内皮细胞的分化，从而加速血管的生成和心脏的修复。

图5 功能性心肌补片通过调节CCR2^- cRMs/CCR2⁺ RMs的比例，校正心肌梗死后的异常免疫微环境

通过流式细胞分析和免疫荧光染色，研究者证实补片能够减少招募的炎性巨噬细胞（CCR2⁺ RMs）的数量，同时增加心脏常驻巨噬细胞（CCR2- RMs）的比例。更重要的是，心脏常驻巨噬细胞的数量与心功能呈正相关，这表明补片通过调节免疫细胞的比例，有效改善了心梗后的免疫微环境。

图6 功能性心肌补片通过改善CMs-CMs和CCR2^- cRMs-CMs的CX43表达，促进心肌电传导

通过Langendorff离体心脏灌注系统和免疫荧光染色，研究者评估了功能性心肌补片对心脏电传导的影响。实验结果表明，功能性补片一方面通过其弹性导电支架的桥接作用增强了心肌细胞间的电传导，另一方面有效提升心脏常驻巨噬细胞与心肌细胞之间的CX43表达，从而改善了梗死心脏的电整合。

图7 功能性心肌补片植入激活心外膜细胞的分化潜力来动员血运重建

血管生成在心梗修复中起着关键作用，研究者发现，功能性心肌补片能够显著促进梗死心脏区域的血管化。通过免疫荧光染色观察，植入补片后的心脏表现出更密集和成熟的血管网络，表明补片在促进心脏血运重建方面的作用。此外，利用转基因小鼠模型，研究者证实，功能性心肌补片能够激活心外膜细胞向内皮细胞的分化，这有助于促进梗死区域的冠状血管和毛细血管的形成，进一步改善心脏功能。

图8 功能性心肌补片植入有效地促进了梗死大鼠的心肌修复

研究者利用超声心动图和组织学分析对功能性心肌补片植入后的修复效果进行了评估。结果表明，补片能够显著缩小大鼠心脏梗死面积，增加心室壁厚度，改善梗死左心室的收缩功能和搏动顺应性，并且能够逆转心梗后恶性左心室扩张。该研究为心肌梗死后修复提供了新的治疗策略，并展示了功能性心肌补片的临床应用潜力。

【全文总结】

本研究展示了一种通过调节心脏常驻巨噬细胞与心肌细胞、心外膜细胞之间细胞串扰的功能性弹性导电心肌补片。这种补片有效整合了外源性弹性导电微环境和心脏常驻巨噬细胞介导的内源性修复微环境，改善了心梗后的免疫微环境、促进了心脏电传导与血管生成，最终显著促进了心脏的修复。这一研究为心肌梗死的治疗提供了新思路，也为细胞串扰在心脏修复中的应用提供了新的理论依据。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00005-9