胃肠胰神经内分泌肿瘤的药物治疗现状

　　在机体经典的内分泌腺体之外, 肺、胃肠道等还广泛散在地分布着许多具有内分泌作用的细胞, 这些细胞不但本身含有胺, 具有摄取胺前体并脱羧的能力, 且与神经细胞有许多共同的形态、生物学和功能特性, 故称为神经内分泌细胞。

　　起源于胃肠道和胰腺神经内分泌细胞的肿瘤较其他消化道肿瘤生长相对缓慢，如能早期诊断，则预后较好。但其发病率低，临床表现复杂多样，故增加了诊断的难度, 超过60%患者被诊断时已是晚期，因此影响治疗效果。本期特邀北京协和医院消化内科钱家鸣教授、李景南副教授组稿，介绍胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治的最新进展。

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是来源于胺前体摄取及脱羧细胞（APUD细胞）的一类少见肿瘤，其临床表现多种多样，虽然半数以上为恶性，但较其他消化道肿瘤生长相对缓慢，预后较好。据国外报告，其发病率呈明显上升趋势，由于临床上不易诊断，超过60%患者诊断时已是晚期，因此影响治疗效果。近来，随着各种生物制剂和靶向治疗药物的出现，晚期GEP-NET内科治疗有了更多选择。

　　肿瘤的分期与治疗适应证

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤根据其是否分泌相应的激素可分为有功能和无功能神经内分泌肿瘤两类，目前认为，所有神经内分泌肿瘤都具有恶性潜能。

　　2010年世界卫生组织（WHO）病理分类标准提出，根据Ki-67（一种细胞增殖标志物）指数和核分裂像计数，GEP-NET可分为G1、 G2和G3三期，其中G1和G2期为高分化神经内分泌瘤，G3期为低分化神经内分泌癌，此外，还包括混合性神经内分泌癌、增生性和癌变病变两类，这一分类方法有助于制定治疗计划。

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤的大小、范围、转移情况和激素分泌等特性。内镜或手术切除是唯一可以治愈的措施。位于食管、胃和结肠小于2 cm的肿瘤可行内镜下切除，预后较好。

　　对于晚期发生于肝脏及其他部位远处转移的患者，多无法手术，65%的患者生存时间不超过5年，晚期患者的治疗目标是改善并维持最佳生活质量，治疗方法除靶向放射性核素、肝动脉栓塞化疗等，主要是药物保守治疗。常用治疗药物分为化疗药物、生长抑素类似物和近来用于临床的靶向治疗药物。

　　化疗药物

　　化疗对GEP-NET的治疗效果欠佳，多种药物的联合化疗方案较单一药物使用的效果明显，常用的联合化疗方案有链佐霉素加5氟尿嘧啶（5- FU）和（或）阿霉素、足叶乙甙（VP-16）加顺铂等。链佐霉素为基础的化疗方案已被普遍接受，但仅对于胰腺NET有效，无法应用于其他胃肠道NET。很少有研究表明化疗能改善无进展生存和总体生存情况，并且毒副作用较大，也影响其临床应用。

　　生长抑素类似物

　　GEP-NET的生物学特性之一是存在生长抑素受体，因此生长抑素类似物是唯一被证明有效的激素治疗类药物，可长期有效缓解临床症状，抑制肿瘤的生长。目前多采用生长抑素150 μg 3次/日，皮下注射；或生长抑素长效制剂20 mg每月1次肌注，根据症状控制程度可逐渐加量或增加使用次数。

　　林克（Rinke）等发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的一项随机、安慰剂对照、前瞻性研究表明，对于初治患者，或无法进行局部手术或已发生转移的高分化肠NET患者，长效生长抑素 30 mg治疗可使中位肿瘤进展时间从6个月显著延长至14.3个月，且这一作用与肿瘤是否有分泌功能无关。

　　靶向治疗药物

　　随着对肿瘤发生和发展的认识，靶向治疗在临床肿瘤治疗中逐渐被应用，其在GEP-NET的治疗中也取得了很好的疗效。

　　最近应用于临床的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制剂依维莫司对于晚期GEP-NET有较好的治疗效果。今年年初，姚（Yao）等在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2011，345：514）发表研究，他们选择410例晚期的低或中等级的NET患者，这些患者在既往 12个月内经影像学证实肿瘤进展，或者既往抗肿瘤治疗无效。患者接受依维莫司每天10 mg，中位治疗8.8个月后，与安慰剂相比，中位肿瘤进展时间延长 6.4个月。并且依维莫司的疗效持续时间长，18个月的无进展生存率为34%，而安慰剂组仅为9%，治疗组6个月的生存获益率为93.1%。对于出现激素分泌症状的低级别或中等级别的晚期NET患者，依维莫司与长效生长抑素联合应用相对于安慰剂与生长抑素，同样能延长中位肿瘤进展时间达5.1个月，并且在 9个月的中位治疗时间内，显示出较好的安全性。

　　针对肿瘤新生血管的靶向治疗药物血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体已广泛应用于肺癌、结肠癌等肿瘤的治疗中，同样近来发现其在GEP- NET中也有着较好的临床治疗作用。 雷蒙德（Raymond）等在《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2011，364：501）发表研究认为，对于高分化进展期无法接受手术治疗的GEP-NET患者，给予VEGF抗体舒尼替尼治疗后使中位肿瘤进展时间延长5.9个月，治疗组的6个月总生存率为92.6%，治疗期间的毒副作用与在其他肿瘤治疗中观察到的一致。

　　总结

　　目前对胃肠胰内分泌肿瘤的治疗原则是：手术是局部治疗的主要手段，晚期肿瘤没有单一的治疗标准，主要依靠药物治疗，除生长抑素外，近来的靶向治疗药物展现出很好的临床应用前景，多种药物联合应用常常可以取得较好疗效。

　　■ 链接

　　临床治疗中面临的挑战

　　分化差的内分泌癌多有mTOR表达

　　《靶向肿瘤学》（Targ Oncol）近期在线发表意大利一项研究认为： 80%分化较差的内分泌癌（PDEC）中存在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的表达，并且表达与肿瘤部位和增殖程度无关，这为今后神经内分泌癌的治疗提供新的思路。

　　mTOR信号途径在调控细胞生长、蛋白合成和自分泌等方面有着重要功能，抑制mTOR信号通路是目前治疗神经内分泌肿瘤的重要手段之一（见图）。依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，可阻断mTOR信号通路，从而起到治疗作用。很多研究证实依维莫司对分化较好的内分泌癌有着较好的治疗作用，但对于分化差的内分泌癌，由于其肿瘤特点具有侵袭性而缺少相应的临床研究数据，仅在PDEC相关的细胞系上对mTOR的活性进行检测。

　　该研究对640例神经内分泌肿瘤患者进行了观察，其中36例为分化差的神经内分泌癌，在这36例PDEC中，男性19例，女性17例，中位年龄 59岁，且均为“无功能的肿瘤”。这36例PDEC发病部位情况为：原发胰腺的肿瘤12例（34%），结肠6例（17%），肺6例(17%),未知5例（13%）,小肠4例（11%），其他3例（8%）。30个患者（83%）为疾病Ⅳ期，6例接受外科手术。中位生存期为18个月。mTOR的表达强度和定位通过免疫组化方法检测，以正常肾组织作为阳性对照。

　　研究结果显示：mTOR在80%的PDEC中表达水平相似，且其表达水平与肿瘤来源和增殖速度无关，仅与组织学有关。研究者认为，mTOR的靶向治疗应该可以控制PDEC的进展，mTOR在PDEC的高表达率提示mTOR抑制剂，如依维莫司应该可以对这种高度恶性的肿瘤有较好的治疗作用，并且建议与化疗药物联合使用，以增加肿瘤细胞对治疗的敏感性。

　　（吴军 李景南）