J Clin Oncol：Nivolumab vs多西他赛对接受过治疗的NSCLC的临床疗效如何？
2017-10-27 曹守波 “肿瘤资讯”微信号
前期两项分别纳入接受过治疗的晚期鳞状(CheckMate 017； NCT01642004)或非鳞状(CheckMate 057； NCT01673867)非小细胞肺癌的III期临床研究发现，nivolumab (PD-1抑制剂)相比于多西他赛，可以延长患者的总生存时间，本研究对两个临床研究中包括pooled分析在内的试验结果进行了实时更新，研究成果发表在JCO杂志。
前期两项分别纳入接受过治疗的晚期鳞状(CheckMate 017； NCT01642004)或非鳞状(CheckMate 057； NCT01673867)非小细胞肺癌的III期临床研究发现，nivolumab (PD-1抑制剂)相比于多西他赛，可以延长患者的总生存时间，本研究对两个临床研究中包括pooled分析在内的试验结果进行了实时更新，研究成果发表在JCO杂志。
背景
肺癌的发病率和死亡率居全球恶性肿瘤之首，其中，85%-90%患者为非小细胞肺癌(non–small-cell lung cancer， NSCLC)。对于没有可行的驱动基因突变的NSCLC患者，在以铂类药物为基础的一线化疗方案失败后，目前缺乏有效的治疗方案。随着近年来对肿瘤发病机制中免疫逃逸研究的深入，极大促进了免疫检查点抑制剂的研发以及在包括NSCLC在内的多种恶性肿瘤中治疗的开展。
Nivolumab是一种在多种肿瘤中得到证实的具有强疗效和较好安全性的抗程序性死亡-1(programmed death-1， PD-1)抑制剂抗体。在两项随机、开放、III期临床研究中，研究纳入患者均为晚期鳞状或非鳞状NSCLC，并且在以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病进展。研究发现，相比于多西他赛，nivolumab可以明显延长患者的总生存期(overall survival， OS)，并且具有较高的安全性。基于上述两项III期临床研究的结果，nivolumab已经被美国、欧洲和其他一些国家批准用于之前接受过治疗的晚期NSCLC患者的治疗。
相比于化疗，免疫检查点抑制剂用于NSCLC治疗的随机临床研究中很难保持长期的有效性和安全性。Nivolumab的一项I期单臂临床研究，研究纳入129例之前接受过多线治疗的晚期NSCLC患者，5年的随访结果显示，患者能获得一个持久的生存状态，5年OS率可以达到16%。本研究将会对nivolumab用于晚期NSCLC治疗的两项临床研究(CheckMate 017 和CheckMate 057)随访2年的有效性和安全性数据进行实时报道。
方法
研究的入组标准为：III/IV期鳞状(CheckMate 017)或非鳞状(CheckMate 057)NSCLC；年龄≥18岁；ECOG评分为0或1分；可测量病灶(RECIST v1.1)；以铂类药物为基础的化疗过程中或之后出现疾病复发或进展等。在CheckMate 057研究中，如果患者已知EGFR突变或ALK易位，之前接受过酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗也是被允许的。两项研究的主要排除标准是：自身免疫性疾病；间质性肺疾病；全身免疫抑制治疗不足14天(如泼尼松10mg/天治疗)；之前接受过T细胞共同刺激、免疫检查点靶向药物或多西他赛治疗。
两项研究均为国际性、随机、开放、III期临床研究，患者以1：1随机分配接受nivolumab(3 mg/kg，2周一次)或多西他赛(75 mg/m2，3周一次)治疗。治疗一直持续到疾病进展、不可耐受毒性出现或其他治疗相关的原因。Nivolumab 治疗组患者初始疾病进展后，在研究中确定存在临床获益和药物耐受的情况下，可以允许继续试验方案治疗。在这些研究的交叉或延伸期，在完成初步分析后，多西他赛治疗组中不再获益的患者，在先前全身抗肿瘤治疗3周的清除期过后，是可以允许接受nivolumab治疗。
疗效评估采用RECIST v1.1标准，分别在基线和第9周进行评价，之后每6周评估一次。安全性评估主要是根据不良反应事件(adverse events， AEs)的报告以及治疗期间实验室检查结果的评定和监测。PD-L1的表达是根据近期治疗前活检标本的免疫组化结果获得，并且根据表达水平的差异分类：≥1%，≥5%，≥10%和≥50%。
结果
随机分配接受nivolumab(CheckMate 017， n=135； CheckMate 057， n=292)和多西他赛(CheckMate 017， n=137； CheckMate 057， n=290)治疗的两组患者基线特征相对平衡，两组患者的入组情况如图1所示。在2年的时候，接受nivolumab治疗的鳞状NSCLC和非鳞状NSCLC分别有11%(15/131)和12%(34/287)患者仍在治疗过程中，而多西他赛治疗组的患者全都终止治疗。在nivolumab和多西他赛治疗组中，分别有55(41%)和44(32%)例鳞状NSCLC和133(46%)和150 (52%)例非鳞状NSCLC在试验方案治疗结束后接受过其他后续全身治疗，主要是化疗。
图1
图2
关于有效性评估，nivolumab治疗组OS明显优于多西他赛治疗组，两项临床研究的中位OS基本未发生变化，如图2A-B所示，两治疗组在1年和2年的OS率变化基本一致。在鳞状NSCLC中，nivolumab和多西他赛组的2年OS率分别为23% (95% CI， 16%-30%)和8% (95% CI， 4%-13%)，而在非鳞状NSCLC中，其2年OS率分别为29% (95% CI， 24%-34%)和16% (95% CI， 12%-20%)。对于PFS率，同样是nivolumab治疗组优于多西他赛治疗组，其1年和2年PFS率基本一致，如图2C-D所示。鳞状和非鳞状NSCLC患者中，nivolumab治疗组的2年PFS率分别为16%(95%CI，10%-23%)和12% (95% CI， 8%-16%)。在CheckMate 057研究中发现，对于没有EGFR突变的患者，nivolumab相比多西他赛能增加患者的OS和PFS，而对于存在EGFR突变的患者，nivolumab和多西他赛疗效相似，这些结果与之前报道一致。
图3
图4
Nivolumab客观缓解率较多西他赛高，这点也与之前分析结果一致。nivolumab治疗组中有确定疗效的患者中，在随访至2年时，鳞状和非鳞状NSCLC分别有37%(10/27)和34%(19/56)患者仍能产生持续的疗效，而多西他赛治疗组中能产生持久疗效的患者为0，如图3所示。鳞状和非鳞状NSCLC患者分别有8(80%)和16 (84%)例患者能对nivolumab治疗产生持久的疗效，其余5例患者由于不良反应事件的发生而出现治疗中断。Nivolumab治疗的中位反应持续时间要优于多西他赛治疗[鳞状NSCLC 25.2(95% CI， 9.8-30.4月) v 8.4 个月(95% CI，3.6 months-未测到)；非鳞状NSCLC 17.2 (95% CI， 8.4-未测到) v 5.6 个月(95% CI， 4.4-6.9月)]。Nivolumab组疾病控制率也要优于多西他赛组，如图4所示。
图5
两项研究根据PD-L1表达做的疗效分析结果显示，鳞状NSCLC患者nivolumab的OS获益并不依赖于PD-L1的表达，如图5A所示。而非鳞状NSCLC中高表达PD-L1的患者更能从nivolumab的治疗中获益，如图5B所示。对于PD-L1表达≥50%的患者，鳞状(nivolumab， n= 17；多西他赛， n=10)和非鳞状(nivolumab， n=66； docetaxel， n=46)NSCLC 2年OS的危险系数(hazard ratio， HR)分别为0.63 (95% CI， 0.25-1.57)和0.38 (95% CI， 0.24-0.60)。
Pooled分析显示，nivolumab和多西他赛治疗组的中位OS分别为11.1和8.1个月(HR， 0.72； 95% CI， 0.62-0.84)，如图5C所示。PD-L1表达≥50%的患者更能从nivolumab的治疗中得到OS获益，但是，PD-L1表达<1%的患者也能从nivolumab治疗中获益。
表1
图6
安全性分析显示，CheckMate 017研究中nivolumab和多西他赛的平均治疗持续时间为7.5和2.5个月，而中位治疗持续时间分别为3.2和1.4个月。CheckMate 057研究中nivolumab和多西他赛的平均治疗持续时间为7.0和3.3个月，而中位治疗持续时间分别为2.6和2.3个月。两组中治疗相关不良事件的发生率与之前研究基本一致。Pooled安全性分析显示，nivolumab组中治疗相关AEs(任意级别， 68%v88%； 3-4级， 10%v55%)以及引起治疗中断(任意级别， 6%v13%； 3- 4级， 4%v7%)的发生率要低于多西他赛组，结果如图6A所示。Nivolumab组中，有153(37%)例患者发生任意级别治疗相关AEs，19(5%)例发生3-4级治疗相关AEs。最常见治疗相关AEs可见于表1，多数治疗相关AEs发生在nivolumab治疗的前3个月内，如图6B所示。
结论
在之前接受过治疗的晚期NSCLC患者中，nivolumab相比与多西他赛，具有更好的长期疗效和安全性。
点评
CheckMate 017 和CheckMate 057研究的实时数据分析显示，之前接受过治疗的晚期鳞状或非鳞状NSCLC患者可以从nivolumab的治疗中得到长期的临床获益。而在非鳞状NSCLC中，高PD-L1、低或无PD-L1表达的患者也能从nivolumab治疗中获益。相比于多西他赛，nivolumab耐受性良好，并且具有较好的安全性，这些数据均支持nivolumab作为上述患者的一种标准治疗方案选择。
原始出处：
Horn L，et al.，Nivolumab Versus Docetaxel in Previously Treated Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer： Two-Year Outcomes From Two Randomized， Open-Label， Phase III Trials (CheckMate 017 and CheckMate 057).J Clin Oncol. 2017 Oct 12：JCO2017743062.
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