Translational Psychiatry：背侧内侧前额叶皮层中分离的神经元群对小鼠可卡因觅药行为与恐惧条件反射的必要性研究

背侧内侧前额叶皮层（dmPFC）在调控药物觅药行为和与恐惧相关的行为中起着双重作用。既往研究表明，特定神经元群体通过编码线索与药物觅药之间的学习关联，影响药物觅药行为的持续性。本文旨在探讨小鼠中这些神经元群体在可卡因觅药行为和恐惧记忆检索中的作用，及其稳定性和功能专一性，特别是在这两种行为之间是否存在足够的神经编码分离，从而使得在干扰一种行为时不会影响另一种行为。

研究使用了两种策略来标记和抑制背侧内侧前额叶皮层中的神经元群。首先，使用TetTag小鼠模型，通过饲喂脱氧四环素（Dox）来控制c-fos启动子的表达，并在小鼠可卡因自我管理实验中标记与可卡因觅药行为相关的神经元。在第7天进行第一次觅药测试，通过EGFP标签标记高度活跃的神经元群体，随后在第21天进行第二次觅药测试，通过c-Fos免疫染色检测神经元的再激活情况。其次，研究使用c-fos-tTA小鼠，通过病毒共注射TRE-cre和PSAM-GlyR-EGFP来实现对标记神经元群的化学遗传抑制，并使用选择性配体uPSEM792s抑制这些群体的活动，评估其对可卡因觅药和恐惧记忆检索的影响。

图1：背侧内侧前额叶皮层中与可卡因觅药行为相关的神经元群体在不同测试中的再激活情况

在可卡因觅药行为的实验中，研究发现可卡因觅药行为的持续性与背侧内侧前额叶皮层中EGFP+神经元的再激活比例呈正相关，表明该区域中参与药物觅药的神经元群体在两周后仍然保持稳定。此外，抑制可卡因觅药相关神经元群显著减少了小鼠的觅药行为，但并未影响恐惧记忆的检索。同样，抑制恐惧相关的神经元群体则减少了条件性冻结反应（即恐惧反应），但对可卡因觅药行为没有影响。通过标记和抑制这两类行为的神经元群，研究进一步证明了这两种行为的神经元群体在背侧内侧前额叶皮层中是相互分离的，尽管它们都涉及相同的大脑区域。

本研究表明，背侧内侧前额叶皮层中与可卡因觅药和恐惧记忆相关的神经元群体是功能上分离的。可卡因觅药行为的再激活与背侧内侧前额叶皮层中特定神经元群体的持续性有关，抑制这些神经元群体可以有效减少觅药行为，而不影响恐惧记忆的检索。相反，抑制恐惧记忆相关的神经元群体仅影响条件性恐惧的表达，而不改变药物觅药行为。这一发现为未来通过靶向特定神经元群体治疗物质使用障碍和创伤后应激障碍提供了潜在的治疗策略，特别是通过选择性抑制与药物或恐惧记忆相关的神经元群体，避免对大脑其他功能的干扰。

文献出处：
Liu, S., Nawarawong, N., Liu, X., Liu, Q., & Olsen, C. M. (2024). Dissociable dorsal medial prefrontal cortex ensembles are necessary for cocaine seeking and fear conditioning in mice. *Translational Psychiatry*, 14:387. doi:10.1038/s41398-024-03068-7