Blood | BOVen 方案：靶向治疗 TP53 突变型套细胞淋巴瘤为患者带来新希望

MCL是一种罕见的、不可治愈的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，其临床和生物学特征具有异质性，MCL 的特征性染色体易位是 t(11;14)(q13;q32)，导致细胞周期蛋白 D1 过表达，除了这一标志性易位，MCL还存在其他遗传改变，包括 TP53、CDKN2A、ATM、MYC 和 NOTCH 基因的异常，TP53 基因突变 是 MCL 最重要的不良预后因素之一，大约 10-20% 的新诊断 MCL 患者存在 TP53 突变，TP53 突变与化疗耐药和明显较差的生存结果相关，标准治疗方法是化疗免疫疗法，但 TP53 突变的 MCL 患者即使接受最佳的治疗方案，包括包含阿糖胞苷的诱导化疗和巩固性自体干细胞移植，其无进展生存期 (PFS) 仍然不到一年，因此，这类高风险患者缺乏标准治疗方案，通常建议参加临床试验，BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂治疗复发或难治性 MCL 方面取得了显著进展，并越来越多地应用于一线治疗方案，与第一代 BTK 抑制剂伊布替尼相比，第二代 BTK 抑制剂泽布替尼具有更高的 BTK 特异性，对白介素-2 诱导的 T 细胞激酶 (IL2-ITK) 的抑制作用最小 (IL2-ITK 对抗体依赖性细胞毒性至关重要)，并且脱靶相关不良事件更少，随机 3 期临床试验表明，与伊布替尼相比，泽布替尼具有更良好的安全性特征，心脏不良事件发生率更低，治疗中断率更低，泽布替尼在复发或难治性 MCL 中表现出高活性，总缓解率 (ORR) 和完全缓解率 (CR) 分别为 84% 和 25-78%，中位 PFS 为 21.1-33.0 个月，因此，泽布替尼是一种很有吸引力的 BTK 抑制剂，可以与维奈克拉-奥妥珠单抗联合用于 MCL 的治疗，微小残留病 (MRD) 是 MCL 中的一个强大预后指标，可以用于限制无限期靶向治疗的治疗持续时间，该研究旨在评估泽布替尼、奥妥珠单抗联和维奈克拉 (BOVen) 联合方案在 TP53 突变的未经治疗的 MCL 患者中的疗效和安全性。

方法

该研究纳入了25 名既往未经治疗的 TP53 突变的 MCL 患者，患者接受泽布替尼： 160mg 口服，每日两次，从第 1 个周期第 1 天 (C1D1) 开始；奥妥珠单抗： C1D1、第 1 个周期的第 8 天和第 15 天以及第 2-8 个周期的第 1 天给予 1000mg 静脉注射；维奈克拉： 从 C3D1 开始使用五周剂量递增方案 (20mg 至 400mg)，然后每日口服 400mg，治疗持续时间：至少 24 个周期，如果患者在 24 个周期后达到完全缓解 (CR) 并使用免疫测序方法检测不到最小残留病 (MRD)（灵敏度水平为 1x10-6），则停止治疗，主要终点为 2 年 PFS 率。

研究结果

中位随访 28.2 个月时，ORR 为 96% (24/25)，CR 率为 88% (22/25)，2 年 PFS 率为 72% (95% CI，56 至 92)，2 年 OS 率为 76% (95% CI，61 至 95)，2 年 DSS 率为 91% (95% CI，79 至 100)，在 24 个周期后，18 名患者 (72%) 达到 CR 并停止治疗，6 名患者出现疾病进展，其中 3 名在完成 24 个周期治疗后进展，11 名患者在外周血和骨髓中达到 uMRD6 并在治疗结束后保持缓解。

安全性分析

最常见的不良事件是腹泻 (64%)、COVID-19 感染 (56%)、中性粒细胞减少 (32%) 和输注相关反应 (24%)，16% 的患者出现 3 级中性粒细胞减少，但可逆，没有出现发热性中性粒细胞减少，5 名患者 (20%) 在治疗期间接受了生长因子支持，1 名患者 (4%) 出现 3 级或更高的血小板减少，并通过剂量减少得到解决，48% 的患者出现严重不良事件，包括 COVID-19 感染 (n=6)、房颤 (n=1)、无中性粒细胞减少的发热 (n=1)、肺炎 (n=3)、皮疹 (n=1) 和肿瘤溶解综合征 (n=1)，心脏毒性很少见，仅 1 名患者因 3 级房颤而停止使用泽布替尼。

结论

BOVen 方案在 TP53 突变的未经治疗的 MCL 患者中具有良好的耐受性和高活性，该方案达到了主要终点，2 年 PFS 率为 72%，与化疗免疫疗法相比具有优势，这些数据支持将 BOVen 方案用于 TP53 突变的 MCL 的一线治疗，并需要进一步评估其在高风险人群中的应用。

原始出处

Kumar A, et al. 2024. Zanubrutinib, Obinutuzumab, and Venetoclax for First-Line Treatment of Mantle Cell Lymphoma with a TP53 Mutation. Blood:blood.2024025563.