社群联播•大咖驾到一线AML诊疗热点探讨：

社群联播•大咖驾到【一线AML诊疗热点探讨】

👨🏻‍⚕️特邀大咖：王建祥
👤主播：陈苏宁；魏辉；张钰
👥嘉宾：王华锋；黄睿；魏旭东；谭业辉

QA文字稿：

黄睿教授提问

问题1：刚才陈老师说就是对于年轻高危的单核表型的用VA方案的诱导可能缓解率稍微低一些，那么我想问一下就是，DA联合Ven对这些有单核表型的患者来讲，他和这个其他的这部分亚群会不会有区别。

问题2：就年龄偏大的，譬如说45-65岁的这部分患者。那么用DAV和HAV，那么他们的治疗毒性会不会比那些更年轻的患者来讲，他的毒性会更大一点？  

王华峰教授解答：

针对问题1回复：因为维奈克拉前面也是认为他。对于单纯的单核一个耐药性会更强，就是有这个，他们那个cancerdifcovery是有报道的，苏宁教授也很好的在临床上应用这一个数据去验证了这一个观点。那事实上，我们也去特意看了我们DAV没有缓解的病人，他的单核是不是会占的比例高一些。但是因为我们这个确实来讲的话，就是没有缓解的病例数比较少，没有这个倾向性，所以有可能第一个需要有更多的一个病例的一个积累，那么看出这个趋势，这是一种可能。还有一种就是因为目前认为有可能是两种干细胞来源，虽然这个还没有被证实，但也有可能就是，我必去杀了一种，那么DA我可以去杀另外一种。那这是另外一种可能性，我觉得是有待于验证；我们有因为我们三期的数据，它的一个数量会更大，那么我们当时到时候可以把这两者的数据加在一起。看看单核的这个趋势还在不在。那么还有就是，我们可以从单细胞测序的方面去研究，我们有单细胞测序的数据，其实跟苏宁教授这个临床数据是可以相应的。我个人认为我没有秀这个数据，但是我个人认为他这一群单核的还是在的；我们做了四例没有缓解的，跟缓解的六例去比较。那么，这四例确实在单核这方面的这个亚群可能还是存在的了，所以我个人更倾向于他也没有完全去解决，可能可以解决一部分吧。

针对问题2回复：您觉得就是说大于45岁跟小于45岁会不会在毒性方面会有差异。那么这个问题其实我觉得是看他的一个fit跟unfit，就是即便是60岁或者是55岁。去跟一个45岁，那么它在年龄上肯定会有差别，但是更重要的是它在这个器官功能上是不是可以相同，那么就对于我们来讲的话，如果我们评估为fit的患者，可以耐受强化疗了。在毒性反应上并没有说很强烈的一个差异，那么，但是我们当然也设计了一个改良的DAV方案去治疗60-70岁的，这批患者的这个毒性反应也没有很厉害

谭业辉教授提问

问题1：因为听老师的这个两位老师的讲的非常好的数据，我就突然有有一个感慨，因为苏宁教授是用的基本是去化疗的方案，在去化疗的方案里面年轻的高危的也获得了很好的结果；王教授那边是在化疗的基础之上加上这个维奈克拉，在后续的延伸的是，把这个化疗强度其实是尝试有提高。然后，但这个结果我们看非常有意思，像苏宁教授里边也是同样高危的，也获得了很多的缓解病例。那么在加上化疗基础上，是不是能把一部分人提到提高缓解率？但这里面我们如何去选择？比如说。因为苏宁教授很典型的这种非化疗的是以安全性更高一点的，然后王教授那里面似乎强度更高，但这里边是哪些人更适合化疗和Ven联合这种加强的方案；我们把这些筛出来，那些VA方案已经缓解的患者，是不是他就没必要再去加这个更强的化疗，但是有些人这个va就不够，所以说对于这种异质性很强的疾病，除了我们目前的这个目前的基因以外还有什么数据能让我们把这个这种精准化能做的更好一点？这是我第一个想法，因为我是觉得可能还是这种治疗还是有点广的？是打击面就是没有那么精准。

问题2：苏宁教授是讲的年轻的高危的患者，那么我去给VA方案，老年人也同样为VA方案，那么这里边也有一部分是高危的基因，实际上其实整个来说老年人和年轻人两方面的区别。第一是耐受性的问题，其实这个耐受性用这个方案可能不会特别大的一个差别，但是，基因上来说就都是高危，但整个来看，从苏宁教授里面，年轻高危的患者疗效还是比老年要更好一些，那他的区别是在哪里的，我不知道苏宁教授是在遗传学有区别还是说我们这个数据里面年轻人在这后期的应用着VA中耐受性更好，减量的更少，退出的更少，有有没有关系？

陈苏宁教授解答

针对问题1回复：我个人觉得，就第一个精准，需要我们把病人要分行，就哪些病人就像刚刚讲的对化疗好，哪些病人是Ven为基础两药好。哪些需要三药，哪些需要化疗跟Ven组合，我想是从病人的分子亚型或者病人的类型来分，这个我觉得会未来会有很多的指导作用。第二个，从治疗模式也要分，你比如说对年轻成人高危组这种人我觉得移植前可能就不太有必要过于强化疗，因为。这些人是不可能通过化疗，通过Ven根治的；能达到缓解当然也很好，但是为了达到很高质量的缓解，很高质量的MRD阴性其实可能会付出更大的代价。

因为我们中心的特点可能从诱导巩固移植。包括我们治疗组，可能移植后也是也参与管理，其实会发现移植后很多病人结局跟移植前的处理有很很直接的关系，所以我想其实治疗的路径可能也会对选择产生很大的影响。你对低危组的病人，我们是需要通过这样的化疗加上靶向治疗达到MRD阴性；尽可能降了很低水平，在结合免疫监控来根治疾病，那么这种病人可能我们需要的强度或者是清扫的效果就会非常好，但对这种本身MLL重排的病人。我相信我的Ven联合阿扎胞苷或者地西他滨缓解不了，再加一个，也许会好一点。但可能会有新的代价，而且这类病人是根本不可能通过我们这样化疗，哪怕是Ven、flag我觉得根本不可能，或者大部分不应该可能通过这种方式来根治好。所以，我想精准，受到很多因素影响，我们治疗方案出了路径的选择，以及患者白血病细胞本身内部的差异。

针对问题2回复：就是老年Unfit病人跟我们年轻成人患者，他们的一个基因组的构成还是有不一样的；老年患者的基因组更为复杂，往往可能会有更长的时间，更多的基因突变达到最后的一个缓解，这类病人人携带mds相关突变的比例更高，对化疗耐受性显然也更差。那么靶向治疗之后血象回升的幅度，也会更那个一点，治疗后的克隆性造血克隆的存在比例也会更高，所以我想两者还是两个群体，整体上还是有很大的一个区别。你就像我们高位的69移位，其实VEN为主的方案就蛮好，所以我是觉得可能两个人群，在分子亚型对化疗会对治疗的耐受性以及他们演化的特征上。还是有差别的。

张钰教授提问：我们这对于缓解后治疗来说的话，我们怎么样进行分层，因为我自己的设想就是说，你强化疗的话，假如我们能够早期达到MRD的阴性，那是不是后面我们不要再去打那么多的阿糖胞苷，我们就直接进入维持治疗，然后来维持他MRD的阴性。这是第一种想法，有没有这种可能性，就是我们想尽一些办法在前两个周期在巩固前两个周期达到MRD阴性低中危的病人，那我们后面就不再去打阿糖胞苷了，而采用一个维持治疗策略来降低这个毒性，就进一步降低他的毒性。那么第二种策略的话，就是这一对于这个我们这种用Ven的这种病人，那这些病人的话，我其实非常头疼，那么连续治疗带来的最大的问题就是，虽然有一部分人获得了这种生存的改善，但是那是跟阿扎相比，但是的话这些病人暴露了多次Ven以后我们再用什么方案都无效了，那这些病人应该怎么办？我觉得他们没有移植的机会，那这种病人的将来的管理应该是怎么样的管理的？

王建祥教授解答：刚才提到一个就是MRD的问题，这个很重要。MRD在什么达到？，我认为在无论是诱导还是巩固。两个周期化疗，MRD不达到阴性，基本上这个人肯定不行了。这是针对低危和中危的患者，反而高危的患者，你不论MRD达不达到阴性，他始终是高危的，你就是高危的患者，你一个疗程达到MRD阴性了，仍然需要做移植；这个东西就说还是没有改变的。你MRD阳性的你效果更差，MRD阴性的你不做移植效果仍然差这不用说了。那么，对刚才张钰讲的就是低中危的MRD阴性或者阳性，所以这个特别两个周期内需要做几个疗程化疗，那么过去我们认为就说你这个为什么做三个周期化疗或四个周期化疗，是在已有的临床实验基础上一个固定死的实验基础上，我们就这么停了，就看三个或四个周期就够了，其实现在看三个、四个周期仍然是够的；为什么说够，阴性的你做足够了，阳性的你做多了也没有用处。再做多也没用，对阴性再多就多余了，阳性的病人，再做多也不获益；所以说，张钰的问题是，在这三个四个基础上能不能再减，对这问题来讲，就回答不上来了；我们说是否我们就做两个疗程就够或者一个疗程就够，也可以比较一下看，只能说我们有临床数据拿出来看是否这样做可行；这提出这是一个临床问题上升的科学问题，我们就可以设计来做这种问题，来做这个。第二关于Ven这个到底维持多长时间，怎么用，其实大家说Ven这种这种维持到底维持多长时间，那目前看来，我们说只要不进展就可以长期的维持。其实，也不见得。我们知道你这个Ven长时间使用，我们说不但对这个白血病细胞有作用，别忘了他对我们正常造血干细胞也是有损伤的。对吧，这种氧化的损伤很重，为什么用Ven的病人时间长了造血恢复会慢，其实就是我们这个正常造血受损了，那么另外一个这个病人以后一旦复发难治的问题也是个问题。现在我们认为，不管是Ven，还是不是用Ven复发的，都难治。但是，我们建议来讲Ven维持的病人，我们也不易过长，不是说我们一直维持下就这么就弄下去了，我们也应该探索比较合适的时间，现在国际上探索来讲的没有固定的时间。这些需要我们去来做的，我们说就跟他维持半年、一年，两年怎么样都可以去探索的，那么现在好处是咱为什么大家愿意做Ven的维持，那是因为他的用药太方便。以后再有口服的阿扎就更方便了，他又连出门都不用出门在家里就可以做了，导致了治疗的易操作性，易行性。在我们国内来讲，这种可及性，易行性来讲还没有显得这么容易来说。包括口服拉扎没有，包括药物的价钱的问题，我们也是比较贵，也不能可行，当然那么说有些东西可以降价了，但目前这个阶段来讲，我们的可行性来讲还是比较差的，还是在临床线当中却做探索。当然了，你不排除张钰那里浙江那里都很富裕，做的很多，维持时间很长，其实真的获益吗？也不见得认为，特别是对MRD早期阴性的，我们化疗都是做少做了，这个东西一定要多做下去吗？不见得。大家可以做的探索，当然我们推只是这么推测，所以需要做临床，做临床研究这些活。比较辛苦，配合的时间长，需要病人数比较多。

互动问答

问题1：年轻高危AML首次诱导化疗，选DAV更好？还是标准IA方案，若不缓解再换用DAV更好？

王华锋教授解答：年轻高危的其实有两种方案，一种我觉得DAV是一种蛮好的一个选择，尤其是MLL突变的，我个人是这么觉得的，但是苏宁教授做出来的。维奈加阿扎也是可以选择的，他们的数据也非常好，但是我个人是建议这两个可以选择。那如果说你已经选择了标准的IA，然后不缓解，再换成DAV也是可以的，我们有这样的，不少的病人，就是在外院已经打过一个标准的3+7了。但还是没有缓解，那我们确实会选择这个换，但是如果他已经用了IA，可能我们会更倾向于用VHA就是用高三尖去把这个柔红也去替代一下，但是我们也是有IA不缓解用DAV缓解的病人。

问题2：中年低危AML，诱导+巩固共6疗程，MRD持续阴性，是就此结疗？还是需要维持治疗，什么方案维持？还是选择做自体移植？

张钰教授解答：非常好的问题，这如果是分子MRD阴性的话那我们会结疗。这个时间就不再做自体移植了，因为已经经过了总共六个疗程的治疗，应该说从我们整个环节后的治疗的疗程数是足够了，是第一个前提。第二个前提就是你的MRD，那么分子MRD是持续阴性。所以这个时候的话，就不再考虑维持治疗，在我们中心是这样的。但是其实这个也有争议，那么也就是说，那么低危的病人，比方说ETO的病人，是不是就不复发了，那也不见得。所以这些病人的话，那么有不同的声音，那么比方说北大，他们就做了白介素，或者是地西他滨的维持治疗，那么他们的这个小小的队列维持治疗，对这部分病人就获益了。

问题3：想问一下陈苏宁教授，您所讲的ven联合DEC疗效非常好，记着前期国外最初的VEN联合去甲基化药物的方案中，存在一组患者使用VEN联合地西他滨数据没这么好，是否和年轻患者中FLT3比例好，联合应用索拉菲尼相关

陈苏宁教授解答：其实我们这组病人当中，FLT3阳性的病人并不多。而且FLT3阳性的患者当中也只有一部分用了索拉非尼，所以我想。其实跟这个没有太多关系。我觉得我们的疗效，可能确实维奈克拉和地西他滨组合对年轻成人高危组我觉得反应还可以，那么第二个，可能也跟我们设计的思路相对比较简单，那么就是基本上就是为了维奈克拉联合地西他滨诱导，

后续，比较快的时间可能差不多也就是三个月的时间，就进入移植的程序，大概有百分79的患者很快的接受移植，因为这类病人，就是刚才第一个问题问的我自己的观点，这类病人是无论如何不可能通过化疗达到完全根治的，我们的目标就是控制下来，获得移植的机会，没有很重的感染，没有很重的并发症，减少移植后的一些问题。所以我这个我自己的体会，当然我们只有42例病人，还不是很大的一个队列。

问题4：对于急性混合细胞白血病从诱导缓解到巩固维持治疗有没有规范化的临床路径或者好的方案？

陈苏宁教授解答：我个人觉得这组这组病人整体上目前没有标准的治疗。但我比较喜欢用维奈克拉，bcl和去甲基化药物，觉得这类病人诱导的成功率就至少在百分八九十以上，在这个基础上，年龄不是太大的，65或者70岁以下。可能都会提供异基因移植的选项给他来选择，同时混合型白血病的病人，大概25%到30%是有ph阳性的，所以TKI在这组病人当中有非常重要价值，我们也要注意其他靶点的问题。

问题5：ETO阳性合并C-kit阳性AML经过常规化疗和中大剂量阿糖胞苷化疗后ETO不转阴，维持在0.03%水平，c-kit也转阴了，年龄65岁，没有条件做移植，后续是维持治疗还是观察，有没有追求ETO转阴的价值？

张钰教授解答：我们现在就是联合索拉，如果是65岁的话，我觉得这个病人就您这个病人建议地西他滨联合CAG联合索拉非尼方案，我想转阴的概率是比较高的，那么但是后面的话，就是说应该用不用索拉非尼维持这个，其实刘主任也跟我们说了，有一些病人，我们现在也在用索拉非尼维持。但是是用索拉非尼维持还是用这个TKI来维持，这些问题其实还没有答案，那么北大他们，他们是用了地西他滨做维持，所以说这个问题我还还回答不了，没有相应的这样一个数据，但是我想让他转阴，我觉得还是可以的。那这个病人如果65岁其实还是我我觉得，就是说因为这个要看他前面，你前面这个转阴快不快，如果你前面转阴的很慢，ETO转阴的非常慢，而且水平很高，那我觉得后续不做移植复发的风险会非常高，但如果你前面转阴比较快，就算合并KIT也转阴比较快，这个下降的那个数也比较比较这个陡，这个曲线，那这个可能不一定。需要异基因移植，当然这个现在我们自己的数据也没有完全出来。KIT我们科室是要做异基因移植的，就是合并KIT和MRD不转阴的病人是要做异基因移植的，但现在我们有相当多的病人，在前三个周期转阴的病人，我们也开始逐步不做异基因移植了，现在随访的时间还不够长。        

陈苏宁教授解答：我觉得很同意张钰教授讲的，就是对于AML-ETO阳性的患者，对这个具体的病人其实要考虑很多的附加的一些条件，第一个就是张钰教授讲的他的MRD的动力学什么时候下来的，向下速度怎么样？第二个，所在单位的MRD检测的平台到底怎么样？因为这个0.03%在每个单位其实都不一样的。

第三个问题，C-KIT的转阴肯定是的，因为既然你的融合基因都在0.03%了，我想一般的技术都不可能去发现kit了，他其实很可能还在，只是你没办法发现，同时，在目前的指南当中，对病人能够容忍，在治疗结束以后，有比较微量的残留，有些患者后续可能也会长期生存，但是我们需要需要进行。，切的一个监测，维持治疗，我觉得目前没有定论，可能会有临床试验，我们现在有个临床试验，大家也可以参加的，就是KIT阳性，在完成所有的巩固治疗以后，MRD阳性就采用阿法替尼来做维持，有很好的，我们现在入组了四个，也有16号倒位的病人。阿法替尼治疗两个月融合基因上涨上了很高，只好往异基因移植走，但也有非常好，一个月完全转阴也有，所以这个领域我觉得是个比较空白的领域。

总结环节

王建祥教授总结：

关于最后那个病例，我觉得张钰和苏宁的回答都很好，主要他俩好的，好的把这个MRD结合在里面了，包括他的动力学和下降的幅度，把这个考虑进去了，来考虑这个病人的选择。这非常非常重要，大家也知道就是说kit突变，怎么到底对这个t吧影响有没有？过去认为有影响。那现在他的指导改进了，认为kit突变没有影响，其实。有时候看数据，不要光看文献的，就是我们看看我们自己的，我们也看我们自己的数据。其实kit突变，特别816这个突变，第816突变影响是很大的。822影响不大，是吧？816影响确实非常非常大。

第二来讲，关于下降的幅度，怎么样？动力学变化怎么样？其实无论是英国的数据还是我们自己看我们这轮数据。如果在诱导治疗后，AML-ETO若小于0.1%。其实他的生存就非常非常好，非常非常好了，所以在这一点需要大家去看的。另外一个大家注意就是AML-ETO和CEBPA这个mcu的时候我们看残留面0.01，刚讲了一点，非常关键。每个实验室的MR值不一样的，你就看ABL值，如果这个病人0.03他ABL值只有1万，说明他0.03其实他很高，如果这个ABL值10万几十万乃至一百万，零点零三七这个是非常非常低，对吧。再一个，在一个ABL值比较好的情况下，at821，m41o那个融合基因很难转阴，你很难转阴，大家不要非要转阴，你治疗过度了，没必要，没事的前面降的好，这点低水平没事了也没必要去做维持也没必要干什么大家注意点。