Eur J Med Chem：航天中心医院王昱团队最新综述阐明靶向铁死亡治疗脓毒症肺损伤

脓毒症相关急性肺损伤(SALI)是脓毒症的常见并发症，由宿主对感染介导的异质复合物的功能失调反应组成。据报道，高达50%的败血症患者患有严重急性呼吸系统综合征，并导致不良后果。尽管发病率很高，但对其发病机制和最佳治疗方法缺乏了解。

2024年12月8日，航天中心医院/北京大学航天临床医学院王昱在 European Journal of Medicinal Chemistry 在线发表题为 “Targeting ferroptosis offers therapy choice in sepsis-associated acute lung injury” 的长文综述。总结了靶向铁死亡治疗脓毒症肺损伤的最新研究进展。

更好地了解SALI的分子机制可能有助于产生更好的治疗方法。改变的细胞死亡机制，如非凋亡调节性细胞死亡方式即铁死亡对SALI发展的影响开始被发现，而将铁死亡作为SALI中有意义的靶点越来越受到认可。

脓毒症是一种不受控制的感染引发的复杂异质性临床综合征。脓毒症在全球范围内导致高死亡率，并由于宿主免疫反应过度活跃和不受控制而导致危及生命的多器官功能障碍。肺是败血症最常影响的器官，可导致败血症引起的急性肺损伤（SALI）或急性呼吸窘迫综合征（SARDS）。肺器官功能障碍是败血症中主要的六种器官功能障碍之一。流行病学数据显示，美国每年诊断出超过21万名脓毒症患者，50%的脓毒症患者存在SALI，结果较差。

严重急性呼吸窘迫综合征的死亡率约为40%。既往研究表明，脓毒症致急性肺损伤（SALI）患者比非ali脓毒症患者具有更高的死亡率和更严重的器官功能障碍。SALI一直是重症监护病房死亡的主要原因，其特征是严重和急性功能失调的炎症反应，包括多种细胞因子释放和中性粒细胞整合，从而导致肺泡-毛细血管完整性破坏，并伴有非静液性肺水肿、缺氧、通透性升高。脓毒症诱导的急性肺损伤可影响肺泡上皮侧引发直接肺损伤或内皮侧引发间接肺损伤（图1）。越来越多的研究揭示了SALI的复杂发病机制，但SALI的机制尚不清楚。尽管付出了巨大的努力，但对SALI的有效治疗仍然非常有限。因此，对SALI分子机制的详细了解有助于开发治疗SALI的药物。

该研究概述了易感肺泡如何发展为SALI(图1和图2)。讨论了铁死亡的一般机制(图3)，以及它如何导致SALI(图4)。然后，作者概述了可以通过抑制铁死亡来预防SALI的新兴药物或化合物的化学结构(图5)，总结了它们的潜在药理作用(图6)。最后，还强调了关键的局限性和克服这些局限性的可能策略。这篇综述表明，对铁死亡的详细机制和生物学理解可以促进铁死亡药物拮抗剂在治疗SALI中的发展。

图1 脓毒症致ARDS的直接/间接发病机制（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

图2 正常与病变肺泡生理（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

图3 铁死亡的机制（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

图4 抑制/增强SALI中铁死亡的因素（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

图5 靶向铁死亡的小分子化学结构用于SALI治疗（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

图6 针对SALI中铁死亡的化合物的机制（摘自European Journal of Medicinal Chemistry）

航天中心医院/北京大学航天临床医学院老年医学二科王昱主任医师为第一作者， 航天中心医院老年医学二科王伟雪博士和张依博士为该论文共同作者，美国St. John’s University药学系Joshua S. Fleishman博士和航天中心医院/北京大学航天临床医学院老年医学二科王洪权教授/副主任医师为该文章共同通讯作者。

参考文献：

(1) Yu Wang, Weixue Wang, Yi Zhang, Joshua S. Fleishman*, Hongquan Wang*.Targeting ferroptosis offers therapy choice in sepsis-associated acute lung injury. European Journal of Medicinal Chemistry. 2024, 117152

(2) Yumin Wang#, Jing Hu#, Shuang Wu#, Joshua S. Fleishman, Yulin Li, Yinshi Xu, Wailong Zou, Jinhua Wang*, Yukuan Feng*, Jichao Chen*, Hongquan Wang*. Targeting epigenetic and posttranslational modifications regulating ferroptosis for the treatment of diseases. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2023,8(1):449. (Times cited：52)

(3) Yumin Wang#, Xiaorui Wu#, Zhao Ren#, Yulin Li, Wailong Zou, Jichao Chen*, Hongquan Wang*.Overcoming cancer chemotherapy resistance by the induction of ferroptosis. Drug Resistance Updates. 2023, 66:100916.(Times cited：129) (ESI Highly cited paper) (ESI Hot paper)

(4) Hongquan Wang#, Joshua S. Fleishman#, Sihang Cheng#, Weixue Wang#, Fan Wu*, Yumin Wang*, Yu Wang*. Epigenetic modification of ferroptosis by non-coding RNAs in cancer drug resistance.Molecular cancer.2024,23:177.(Times cited：4)

(5) Yumin Wang#, Shuang Wu#, Qiang Li*, Huiyan Sun*, Hongquan Wang*. Pharmacological Targeting Inhibition of Ferroptosis as a Therapeutic Target for Neurodegenerative Diseases and Strokes. Advanced Science. 2023,10(24):e2300325.  (Times cited：56) (ESI Highly cited paper) (ESI Hot paper)

参考消息：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523424010341