Cancer Cell：CD98——打破白血病癌细胞支持性微环境的新靶点
2016-11-03 学术经纬 学术经纬
急性髓性白血病（AML）是一类侵染力较强的癌症，由于骨髓生成血细胞的过程发生异常所致，常常出现复发和和抗药性。最近，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究者们发现，AML癌细胞表达的一种细胞表面蛋白CD98具有促进癌变的作用，而CD98的抗体IGN523则能够遏制AML癌细胞在体外和小鼠体内的生长。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上。“要想对该病的疗法进行改进，我们不仅需
急性髓性白血病（AML）是一类侵染力较强的癌症，由于骨髓生成血细胞的过程发生异常所致，常常出现复发和和抗药性。最近，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）的研究者们发现，AML癌细胞表达的一种细胞表面蛋白CD98具有促进癌变的作用，而CD98的抗体IGN523则能够遏制AML癌细胞在体外和小鼠体内的生长。这一成果发表于近期的Cell子刊《Cancer Cell》上。
“要想对该病的疗法进行改进，我们不仅需要关注癌细胞本身，还应研究其于周围的其他组织、细胞、分子和血管的相互作用，”文章的通讯作者Tannishtha Reya教授说道：“在该研究中，我们揭示CD98在促进AML癌细胞生长中的关键作用，并发现通过对CD98的阻断可有效阻止癌细胞从周围环境中获取养分，从而有望抑制它的增殖并提高患者的存活率。”
▲Tannishtha Reya教授（图片来源：UCSD官网）
研究者指出，CD98本身与骨髓中造血干细胞的增殖和再生能力有关。而在AML的情形下，CD98则似乎成了癌症的“帮凶”。实验显示，CD98为AML癌细胞的存活所必需。当其被敲除后，癌细胞中遏制细胞凋亡的基因Bcl2L1和Akt1的表达量骤然下降，而促细胞凋亡的Casp1等基因的表达则应声上调。与此相符的是，小鼠和人类白血病干细胞（LSC）中的CD98表达水平要明显高于正常的造血干细胞。
在小鼠实验中，CD98在AML中的作用则显得更加突出。当CD98被敲除后，AML模型小鼠的存活率能一下子增加到近50%，而敲除CD98的“抑癌”效果甚至在AML已经发生后依然十分明显。进一步的分析显示，在CD98敲除的上述小鼠体内，白血病干细胞的水平出现了显著下降。
▲CD98在AML发生的分子机制（图片来源：Cancer Cell）
CD98在AML发生中有着怎样的分子机制呢？原来，AML癌细胞依赖于其表面的整合素蛋白与其周围的微环境互动，比如粘附血管内皮表面。当CD98被敲除后，整合素的上述作用便不复存在，使得与周围环境脱离互动的AML癌细胞的生长受到抑制，乃至于发生凋亡。
由此可见，CD98是潜在的AML治疗靶点。事实上，由于CD98在多种癌细胞中过表达的这一特点，CD98的抗癌靶点潜质已被医药界所认知，只是对其具体的分子机理尚不清楚。目前，Igenica Biotherapeutics公司就正在进行抗CD98的人源化抗体IGN523的1期临床试验，适应症为复发性或难治性白血病。现有的结果显示，IGN523表现出了良好的安全性和初步效果。此外，临床前研究还显示，IGN523在与化疗药物阿糖胞苷联用时，其抗癌效果可被显著放大，且非小细胞肺癌和结直肠癌的小鼠模型中也表现出了疗效。
IGN523的抗癌效果同样在本研究中得到了支持。IGN523被发现可显著抑制人源AML癌细胞在体外的增殖以及与内皮细胞的相互作用，并降低其在免疫缺陷小鼠中的致癌能力。
另一方面，Tannishtha Reya教授的团队尤其关注IGN523在儿童白血病治疗中的潜质。“我们使用的不少AML小鼠模型都是基于出现在白血病患儿中的突变，”她说道：“尽管目前很多的儿科癌症都找到了治疗手段，但儿童白血病依然有着较高的复发率和死亡率。我们计划将于儿科癌症专家合作，测试CD98阻断剂是否可治疗儿童白血病，包括出现抗药性的情形，或者提高现有疗法的抗癌效果。”
原始出处：
[1] Jeevisha Bajaj,et al. CD98-Mediated Adhesive Signaling Enables the Establishment and Propagation of Acute Myelogenous Leukemia. Cancer Cell.27 October 2016.
[2] Antibody breaks leukemia's hold, providing new therapeutic approach. Medical press.October 27, 2016.
[3] Dale Bixby,et al. A Phase I Study of IGN523, a Novel Anti-CD98 Monoclonal Antibody in Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML).Blood 2015 126:3809;
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