金锋教授、胡夕春教授解析如何全方位探讨乳腺癌内分泌治疗策略

第十三届上海国际乳腺癌论坛（SIBCS）顺利召开。内分泌治疗作为乳腺癌的一大治疗策略，在本届SIBCS上也是众多医学同道中的热议话题。有幸邀请中国医科大学附属第一医院的金锋教授和复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授共同对话，一起聊聊关于乳腺癌内分泌治疗的思考与体会。

金锋教授 中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委 中国抗癌协会临床肿瘤协会（CSCO）执行委员 中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员 中华医学会外科分会内分泌外科学组委员 中华预防医学会乳腺保健与乳腺疾病防治学组委员

胡夕春教授  复旦大学附属肿瘤医院主任医师 教授，博士研究生导师 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任 上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委 上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长 国家食品药品监督管理局审评中心审评专家 中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等

乳腺癌治疗中，大家一直很关心内分泌治疗的研究进展，SOFT研究刚刚公布了8年的随访结果，得到了很不错的OS数据。过去，我们一直认为5年TAM治疗是金标准，目前这一标准依然存在，对于一部分较低危患者，5年治疗就足够了，但是对于中高危患者，我们后来发现5年治疗并不足够。一般来说，乳腺癌术后有两个复发高峰，一个在术后2-3年，一个在5年后，其中第一个时间点的复发风险更高，如何有效控制第一个复发高峰是临床极为关注的问题。针对中高危患者的治疗应该如何做加法？增加治疗时间对这部分患者意义不大，而增加强度的方案主要是卵巢功能抑制（OFS），因为卵巢不仅仅单纯产生雌激素和孕激素，还产生大量其他生长因子，在乳腺癌的发生发展中起相当重要的作用，因此OFS对第一个复发高峰有很好的控制作用。近年来，我们一直在探索OFS特别是诺雷得（戈舍瑞林）的作用，从过去的SOFT研究、TEXT研究，到后来的SOFT & TEXT联合分析，再到现在SOFT研究的8年远期生存结果的公布，我们对于及早采用OFS的想法已然越来越统一，但是到底治疗2年还是5年仍存在争论。对于高危人群，5年治疗已无争论，但研究发现，2年治疗对于中危人群的第一个复发高峰的控制效果不佳，而对低危人群也有其不成熟之处。因此，如今OFS治疗需要根据细化人群制定方案。总体来说，5年OFS治疗优于2年，对OS的改善作用更大。

早期乳腺癌患者手术后具有复发风险，而且其复发是有规律的，可以比喻成地震，在“主震”后仍有“余震”，我们不仅要防“主震”还要防“余震”，因此内分泌治疗的时间也越来越长。当然，“主震”是最重要的，我们应利用最好的手段预防“主震”。对于绝经前患者，乳腺癌的辅助内分泌治疗包括TAM、OFS+AI和OFS+TAM。SOFT研究8年随访结果显示，5年OFS治疗后DFS/BCFI/DRFI/OS的风险进一步降低，覆盖HR+早期乳腺癌两大复发高峰。国内外各大权威指南均推荐OFS+AI/TAM 5年治疗是绝经前HR+早期乳腺癌的标准治疗方案。

对于绝经前的HR阳性晚期复发转移性乳腺癌，根据近几年的ABC共识，内分泌治疗手段较多，包括TAM、OFS+AI、OFS+TAM，还有孕激素类、雌激素类药物均可使用。目前，内分泌一线治疗中，氟维司群是最好的单药治疗选择，其PFS在一线内分泌治疗中最长。FALCON研究结果表明，氟维司群一线治疗晚期乳腺癌的疗效显着优于阿那曲唑，PFS可延长约3个月（16.6 vs 13.8个月）。另外，氟维司群联合CDK4/6抑制剂也是目前晚期复发转移性乳腺癌的治疗趋势。

两年前ASCO大会上，我们在讨论“一线解救到底是化疗还是内分泌为先”的问题。以往我们一直认为应化疗优先，但后来发现，对于不伴有内脏危象的患者，内分泌治疗和细胞毒治疗的远期生存差别不大，但是安全性差很多。另外，两年前的ASCO大会和圣东尼奥会议公布了很多氟维司群的新研究数据，证实氟维司群无论对于晚期一线解救还是局部晚期治疗都有非常好的疗效。因此，我们应该改变观念，HR阳性的绝经后患者应该在一线解救中及早考虑内分泌治疗。从CBCS指南可见，氟维司群是晚期绝经后乳腺癌内分泌治疗的首要选择。

依从性涉及两大方面：第一，应该从研究数据上让医生有信心，充分认识内分泌治疗的疗效确切、安全性可靠；第二，有效管理药物不良事件；第三，应加强医患沟通和患者教育。近年来开展了不少AI相关研究，其中不乏大型的经典试验，如ATAC、BIG198和IES031研究是三种不同AI的经典临床研究。ATAC研究的10年随访结果得到了非常成熟的数据：5年AI治疗较5年TAM治疗可明显改善患者的无病生存，降低复发风险，同时安全性非常好。那么AI的安全性与TAM有何不同？总体来说，AI的毒副作用发生率特别是3/4级不良反应发生率远远低于TAM，主要毒副作用包括血脂代谢和骨事件，而这两方面在临床中都能有效应对和控制。最后对于医患沟通，医生要与患者充分沟通病情与治疗方案，让患者对疗效和安全性充满信心。依从性的干预方法有很多，但最重要的是随访，随访越勤，依从性越好，因为患者有更多机会了解治疗的安全性与疗效。因此，我们应该坚守随访的基本点，同时在网络时代应用网络手段加强随访，有利于改善依从性。

依从性是很复杂的问题，涉及到多种因素。根据全球多个大型随机临床试验，5年以上的依从性只有约60%。其中的因素，一方面早期和晚期乳腺癌的依从性会有所不同。第二方面是药物的安全性，需要强调“全程管理”的理念，特别是心血管、骨健康的管理。正如金教授提到，要进行密切的随访，多与患者沟通，让患者正视药物的正常不良反应，以便不良反应得到及时的处理，不良反应得到解决也会反过来提高患者的依从性。

晚期乳腺癌内分泌治疗需要考虑既往接受的内分泌治疗的情况，既往接受过AI治疗的患者在晚期占据了很大一部分，如果考虑靶向治疗不应再选择AI互换，而氟维司群是首选。2018 CSCO 指南推荐氟维司群作为晚期一线的标准治疗，联合治疗也应考虑联合这一标准内分泌治疗。另外，2018 ASCO公布的MONALEESA-3 研究结果表明，CDK4/6抑制剂联合氟维司群在晚期一线的人群中的PFS在单药氟维司群18.3个月的基础上有进一步的提升，因此氟维司群联合CDK4/6抑制剂为患者带来更好的获益。但是，这类药物价格较高，医生要综合衡量。绝大多数患者如果未出现内脏转移，只是单纯的胸背复发骨转移，同时对内分泌治疗敏感，那么单药的内分泌治疗就足够。对于病情严重的患者，在经济条件允许的前提下，可以考虑使用CDK4/6抑制剂。

正如前面所述，5年内分泌治疗只解决了部分中危和大部分低危患者。对于中高危患者我们要采用“做加法”的策略，一方面是加强度，一方面可以加时间。另外，结合现在靶向治疗时代的到来，我们能否做一些探索，例如内分泌治疗与CDK4/6抑制剂的有机结合，让患者获得更好的疗效。除此之外，还有一些值得期待的靶点，如BRAC1/2突变可以利用PARP抑制剂如奥拉帕尼，因此对于BARC1/2突变患者，PARP抑制剂联合内分泌治疗或许能进一步获得疗效。另外，针对骨代谢问题，可以考虑将地诺单抗与内分泌治疗结合，以上这几个方面都在探索，未来值得期待。

基于目前的临床研究，所有针对HR+晚期乳腺癌的研究均以内分泌治疗为基础展开，而内分泌联合治疗具有“升阶梯”的理念。过去，AI是晚期乳腺癌一线内分泌治疗的标准方案，因此前期针对晚期一线内分泌联合靶向治疗的研究均是采用AI+CDK4/6抑制剂的模式。2016年，FALCON研究确立了氟维司群单药的一线治疗地位，自此，相关研究开始采用“氟维司群+”的模式，如2018年ASCO公布的MONALEESA-3研究表明，CDK4/6抑制剂联合氟维司群一线治疗晚期乳腺癌的PFS显着优于氟维司群单药治疗。在整个乳腺癌治疗中联合治疗能得到较高的客观有效率，患者依从性也更好。因此，在HR+晚期乳腺癌的治疗上，内分泌药物仍占据基石地位，而内分泌联合治疗为我们提供了更多治疗选择，能为每个患者制定个体化的治疗方案。

随着内分泌治疗的持续发展，多种新型药物不断出现，多个临床研究一次又一次地证实内分泌治疗在乳腺癌治疗中的基石地位，如今内分泌治疗已贯穿应用于早晚期乳腺癌患者。对于HR+早期乳腺癌患者，OFS+AI/TAM 5年治疗已成为标准方案；对于HR+晚期乳腺癌患者，氟维司群是一线内分泌治疗中PFS最长的单药，也是指南推荐的内分泌治疗首选；对于绝经后HR+早期乳腺癌患者，推荐应用AI类药物的辅助内分泌治疗；随着靶向治疗的兴起，“内分泌+靶向”逐渐成为晚期乳腺癌治疗的新策略，基于氟维司群的靶向联合方案能进一步改善患者的获益，如与CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂的联合，都是目前临床研究正在探索的方向。