从新近临床证据看三种新型降糖药物的肾脏获益

糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病主要的微血管并发症之一，良好的血糖控制会明显减少微血管并发症的发生。过去20年虽然我们在大血管并发症的预防和治疗方面取得了长足的进步，但遗憾的是，在微血管并发症防治方面一直停滞不前。尽管目前有多种降糖药物和治疗策略来控制血糖，但是终末期肾病的发病风险仍未降低。因此，临床上迫切需要具有肾脏保护作用的降糖药物。

随着新型降糖药物临床研究结果的揭晓，我们发现了具有肾脏保护作用的降糖药物。2年前，恩格列净的心血管安全性研究结果揭晓，这项研究改变了我们对糖尿病治疗的认识。第一，这项研究揭示了恩格列净很好的心血管保护作用，在肾脏研究方面也显示了很好的保护作用。与安慰剂组相比，在治疗的最初4周，治疗组患者预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）水平快速下降，但是随着观察时间的延长，治疗组eGFR水平会稳定在一定范围，而安慰剂组eGFR水平持续下降；停药34 d后，治疗组的eGFR会逐渐回升，而安慰剂组却继续下降。再将这些患者分为正常、微量和大量蛋白尿组进行分析发现，在大量蛋白尿组，恩格列净治疗使患者eGFR下降速度减缓的效果尤为明显。EMPA-REG研究肾脏终点事件（包括eGFR下降、新发微量白蛋白尿、血肌酐倍增、开始肾脏替代治疗和肾脏相关死亡）风险下降39%。

恩格列净的肾脏保护作用机制是如何发生的呢？近期的研究结果为我们提供了答案。SGLT2抑制剂的作用机制如下：（1）改善血糖；（2）降低血压；（3）降低胰岛素水平，进而减少肾小球及肾小管间质损伤；增强胰岛素敏感性，减轻高糖毒性、炎症反应和氧化应激；（4）降低体重，从而改善肾脏组织缺氧；（5）降低尿酸水平。除了这些机制之外，最重要的是SGLT2抑制剂改善肾小球血流动力学，通过管球反馈，降低肾小球内血压，进而改善肾小球高滤过，保护肾脏。具体病理生理机制如下：（1）正常的肾脏，只有少部分Na+与葡萄糖分子经SGLT2同向转运回血，大部分Na+流经致密斑，致密斑感受Na+浓度后，通过管球反馈调节入球小动脉的收缩与舒张。（2）糖尿病患者的肾脏，更多的葡萄糖分子进入肾小管，SGLT2表达增加，大量Na+与葡萄糖分子经SGLT2同向转运回血，流经致密斑的Na+减少，致密斑通过管球反馈扩张入球小动脉，增加肾小球内血压，肾小球滤过率增加，这是DKD的早期表现。（3）SGLT2抑制剂使糖尿病患者的肾脏滤过的Na+与葡萄糖分子不能在近曲小管被重吸收，更多的Na+流经致密斑，通过管球反馈作用收缩入球小动脉，降低肾小球内压，改善肾小球高滤过，降低eGFR。在1型糖尿病的研究中，恩格列净治疗组可以降低肾小球内压6~8 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），使肾小球滤过率下降33 ml/min。恩格列净虽然短期可以降低eGFR，但远期可以更好地减少尿白蛋白的排泄，保护肾小球的滤过功能，发挥肾脏保护作用。这个作用类似于血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂，三者对eGFR的影响非常相似，但作用机制稍有不同。SGLT2抑制剂收缩入球小动脉，血管紧张素转化酶抑制剂扩张出球小动脉，两类药物均降低肾小球内压，未来两药联用可能会起到更好的肾脏保护作用。

SGLT2抑制剂的肾脏保护机制是增加尿钠排泄，作用位点位于致密斑之前，使流经致密斑的Na+浓度变化，这个作用位点对于肾脏获益非常重要，其他的利尿剂，如噻嗪类、襻利尿剂、螺内酯的作用位点位于致密斑之后，因此，虽然它们都影响尿钠的排泄，但是不能使肾脏获益，甚至对肾脏有害。除了恩格列净以外，SGLT2抑制剂都有相似的临床研究，也观察到卡格列净治疗使肾脏终点事件发生风险下降40%。

在动物实验中，西格列汀、利格列汀和维格列汀都被观察到直接减少尿白蛋白的排泄；临床研究显示，西格列汀可以减少糖尿病患者尿白蛋白的排泄；沙格列汀可以降低尿微量白蛋白；利格列汀可降低尿白蛋白/肌酐比值。

DPP-4抑制剂减少尿白蛋白排泄的机制可能包括以下几方面：（1）降低血糖，改善血糖波动，减轻血管氧化应激。（2）增加体内胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide，GLP-1）含量，GLP-1可以减少糖基化终末产物诱发的血管内皮细胞内的血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule，VCAM-1）的表达；阻止巨噬细胞渗透，减少细胞间黏附分子（intercellular cell adhesion molecule，ICAM-1）和Ⅳ型胶原水平，减轻肾脏组织氧化应激，减少巨噬细胞释放前炎症因子；通过腺苷磷酸肌酶A通路发挥抗氧化应激作用；增加尿钠排泄。（3）DPP-4抑制剂可作用于远曲小管上调组织修复趋化因子即基质细胞衍生因子（stromal cell-derived factor）1α，增加尿钠排泄，并通过蛋白激酶A途径，减少下游效应蛋白转化生长因子-β1的表达，减少足突上皮细胞向间质细胞转化。

但是长期研究显示，西格列汀、利格列汀对于尿白蛋白/肌酐比值和eGFR无明显改善；DPP-4抑制剂肾脏保护作用并不显着的原因可能在于它影响钠离子排泄的作用位点在肾脏远曲小管，位于致密斑之后，不能通过管球反馈调节肾小球的血流动力学。

利拉鲁肽心血管结局研究显示，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以使肾脏终点事件下降22%，但它的肾脏保护作用弱于SGLT2抑制剂，它只对于蛋白尿有改善，尤其对于eGFR 30~59 ml/min的患者有明显肾脏获益，但在其他eGFR水平的患者无明显改善，对于肌酐倍增、肾脏替代治疗无明显改善。另一种GLP-1受体激动剂索马鲁肽使肾脏复合终点事件下降36%。

GLP-1受体分布于肾小球和近曲小管刷状缘的微绒毛膜。GLP-1受体激动剂的肾脏保护机制包括：（1）GLP-1可以减少糖基化终末产物诱发的血管内皮细胞内的VCAM-1表达。（2）阻止巨噬细胞渗透，减少细胞间ICAM-1和Ⅳ型胶原水平，减轻肾脏组织氧化应激，减少巨噬细胞释放前炎症因子。（3）通过腺苷磷酸肌酶A通路发挥抗氧化应激作用，增加尿钠排泄。（4）GLP-1作用于肾脏阻力血管，发挥内皮素依赖性血管舒张作用。（5）作用于肾脏近曲小管减少钠-氢交换因子3的丝氨酸磷酸化，增加尿钠排泄，通过管球反馈，收缩入球小动脉，降低肾小球内压，改善高滤过。

SGLT2i、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对肾脏的作用不同，关键在于其肾脏作用位点，即影响尿钠排泄的位置与致密斑的关系。

在糖尿病患者的治疗中，选择降糖药物时除了要关注药物的心血管安全性之外，还要关注药物对肾脏的影响。首先应评估患者的肾脏功能（包括尿蛋白及eGFR），然后依据其肾脏功能选择降糖药物。依据目前的临床证据，恩格列净及卡格列净有较好的独立于降糖作用之外的肾脏保护作用，利拉鲁肽及索玛鲁肽也具有肾脏保护作用，作用弱于SGLT2抑制剂，DPP-4抑制剂有降低尿白蛋白的临床证据，但是降低尿白蛋白的幅度较低。我们期待更多的关于降糖药物肾脏作用的研究结果出现，指导临床医师更好地为患者治疗。