Kidney Int：靶向WIP1磷酸酶治疗坍塌性肾小球硬化症（Collapsing Glomerulopathy, CG）的潜力如何？
2024-05-09 liangying MedSci原创 发表于上海
本研究揭示了WIP1磷酸酶作为CG治疗靶点的潜力。通过对动物模型的实验，不仅阐明了其在病理发生中的关键角色，还展示了药理抑制WIP1活性在临床治疗中的潜在应用。
坍塌性肾小球硬化症（Collapsing Glomerulopathy, CG）是局灶性节段性肾小球硬化症（Focal Segmental Glomerulosclerosis, FSGS）的一种严重变异形式，其特征是荚膜细胞（podocytes）受到显著损伤和肾小球结构出现明显改变，包括肾小球上皮细胞增生和肾小球团坍塌。与FSGS的其他形式不同，CG对传统治疗具有明显的抵抗性，这突显了开发新治疗策略的迫切需要。本研究旨在使用端粒酶诱导的CG小鼠模型（i-TERTci小鼠），探索抑制CG发病机制的潜在途径，为CG的临床治疗提供理论基础和实验支持。
本研究使用端粒酶诱导的CG小鼠模型（i-TERTci小鼠），通过基因编辑技术敲除WIP1磷酸酶——一个p53靶点，该靶点在负反馈循环中起作用。研究中对病情的发展进行阻断实验，同时设置了HIVAN的小鼠模型（Tg26小鼠）以评估药物治疗的效果。通过药理学方法抑制WIP1的酶活性，观察其对蛋白尿的缓解以及肾脏组织病理特征的改善效果。
研究发现，WIP1磷酸酶的缺失不仅阻断了CG的病理发生，而且与细胞衰老的增强有关，并且需要转化生长因子-β的功能参与。在i-TERTci小鼠和Tg26小鼠模型中，药理抑制WIP1的酶活性能够部分缓解蛋白尿，并改善肾脏组织的病理特征。此外，组织学和高通量测序方法进一步证实，选择性抑制WIP1不会促进肾脏纤维化或炎症的发生。这些发现表明，靶向WIP1可能是治疗CG患者的有效策略。
靶向WIP1磷酸酶促进坍塌性肾小球硬化实验性疗效的研究设计及主要研究结果
总之，本研究揭示了WIP1磷酸酶作为CG治疗靶点的潜力。通过对动物模型的实验，不仅阐明了其在病理发生中的关键角色，还展示了药理抑制WIP1活性在临床治疗中的潜在应用。这些结果为CG的治疗提供了新的方向，有望推动相关药物的开发和临床应用。
原始出处：
Targeting WIP1 phosphatase promotes partial remission in experimental collapsing glomerulopathy. Kidney Int. 2024 May;105(5):980-996. doi: 10.1016/j.kint.2024.02.009. Epub 2024 Feb 27. PMID: 38423182.
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