PLoS ONE:双酚A的真正威胁
2013-05-06 mumu 生物谷
对于双酚A,近年来相关的研究已指出,BPA接触与癌症、神经性障碍、生理缺陷,甚至儿童肥胖等多种健康和发育问题之间存在着惊人的关联性,能导致线虫不育,破坏生殖系统,影响基因表达,干扰乳腺癌药物疗效等等问题,已成为健康的一大威胁。调查显示,90%以上的美国人均不同程度地携带有BPA,这会给人类健康带来怎样的威胁了?下面我们先了解一下雌激素信号通路。 在人体内,有三大雌激素,雌二醇是其中之一,雌二醇或
对于双酚A,近年来相关的研究已指出,BPA接触与癌症、神经性障碍、生理缺陷,甚至儿童肥胖等多种健康和发育问题之间存在着惊人的关联性,能导致线虫不育,破坏生殖系统,影响基因表达,干扰乳腺癌药物疗效等等问题,已成为健康的一大威胁。调查显示,90%以上的美国人均不同程度地携带有BPA,这会给人类健康带来怎样的威胁了?下面我们先了解一下雌激素信号通路。
在人体内,有三大雌激素,雌二醇是其中之一,雌二醇或相关雌激素与雌激素受体结合后引起一系列酶促反应,即雌激素信号通路,发挥正常的生理活动。当一些化学物质中存在有雌激素结构,能与雌激素受体结合时,就可能出现异常情况,影响正常雌激素信号通路。BPA与雌二醇有相似化学分子结构,能与雌二醇受体结合,结合后会破坏机体内分泌系统或激素系统,带来特别令人担忧的胎儿、婴儿及儿童方面后果因此,今年年初美国食品和药物管理局禁止了双酚A用于婴儿奶瓶和用具的制造中,世界其他地方也更广泛地禁止其使用。
事实上,有研究指出,BPA与雌激素受体结合力较弱,可能是其他物质在与雌激素受体相互作用。2004年,Shin'ichiYoshihara博士和同事的研究正好证实了上面的推测,他们发现了另一个化合物MBP,该化合物是在BPA代谢时产生的,对雌激素受体的亲合力比BPA强100至1000倍,遗憾的是,他们没有深入研究MBP对雌激素受体高度亲和的结构基础。
为了阐明BPA接触与雌激素信号通路瓦解的关系,加利福尼亚大学圣地亚哥医学院开展了深入研究,指出:严重威胁健康的不是BPA,而是BPA在体内的代谢性变化。
他们在雌激素受体上构造MBP与BPA的3D分子模型,发现:MBP的结构较长,分子两端都与雌激素受体相互作用,作用方式类似于雌二醇,该结合就如同两只手紧抓雌激素受体一样,从而使MBP具有高雌激素受体亲和力,使结合更强有力;BPA结构较短,只有一端与受体结合,因而结合较弱,对雌激素受体亲和力低。这说明,BPA不是破坏内分泌的罪魁祸首,相反,MBP才是其中之一,这也为之前的推测提供了依据。研究指出,对于受BPA影响的疑似患者,需要检测他们尿液和血液中的MBP水平,这可能为过量雌激素疾病催生出新的治疗方法,如某些乳腺癌和前列腺癌。
如果我们对MBP进行结构改造,赋于它一个新结构,使其仍能以高亲和力结合雌激素受体,结合后能抑制雌二醇活性而不是激活雌激素反应,以这种新结构为模板开发新化合物,就能达成控制雌激素依赖性肿瘤不必要增长的目标。
与双酚A相关的拓展阅读:
- Mol Pharmacol:研究人员发现双酚A对钙离子通道的不利影响
- J Allergy Clin Immun:尿液双酚A浓度与儿童哮喘相关
- Epidemiology:尿双酚A或增高国人甲亢风险
- 中国人双酚A暴露水平与低度蛋白尿风险相关
- 小剂量双酚A诱导精原细胞(SC)增殖新机制 更多信息请点击:有关双酚A更多资讯
Bisphenol A [BPA] is a widely dispersed environmental chemical that is of much concern because the BPA monomer is a weak transcriptional activator of human estrogen receptora[ERa] and ERbin cell culture. A BPA metabolite, 4-methyl-2,4-bis(4-hydroxyphenyl)pent-1-ene [MBP], has transcriptional activity at nM concentrations, which is 1000-fold lower than the concentration for estrogenic activity of BPA, suggesting that MBP may be an environmental estrogen. To investigate the structural basis for the activity of MBP at nM concentrations and the lower activity of BPA for human ERαand ERβ,we constructed 3D models of human ERαand ERβwith MBP and BPA for comparison with estradiol in these ERs. These 3D models suggest that MBP, but not BPA, has key contacts with amino acids in human ERαand ERβthat are important in binding of estradiol by these receptors. Metabolism of BPA to MBP increases the spacing between two phenolic rings, resulting in contacts between MBP and ERαand ERβthat mimic those of estradiol with these ERs. Mutagenesis of residues on these ERs that contact the phenolic hydroxyls will provide a test for our 3D models. Other environmental chemicals containing two appropriately spaced phenolic rings and an aliphatic spacer instead of an estrogenic B and C ring also may bind to ERαor ERβand interfere with normal estrogen physiology. This analysis also may be useful in designing novel chemicals for regulating the actions of human ERαand ERβ.
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