二甲双胍这20问，共识怎么说？
2016-11-28 李小慢 医学界内分泌频道
65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？肾功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？二甲双胍是否具有抗肿瘤作用？......这些有关二甲双胍的常见问题，看最新的《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》如何说明！近日，国内内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新，制定了《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》。小编这边介绍关于二甲双胍在特殊人群中的使
65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？肾功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？二甲双胍是否具有抗肿瘤作用？......这些有关二甲双胍的常见问题，看最新的《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》如何说明！
近日，国内内分泌临床专家、药学专家对2014年版《二甲双胍临床应用专家共识》进行了更新，制定了《二甲双胍临床应用专家共识（2016版）》。
小编这边介绍关于二甲双胍在特殊人群中的使用、安全性、对心血管系统的影响及其降糖外作用等方面的20个问题，供临床医生参考。
二甲双胍在特殊人群的使用：
1、心力衰竭是否是二甲双胍的绝对禁忌证？
需要药物治疗的充血性心力衰竭（CHF）是二甲双胍使用的禁忌证。但回顾性研究显示，二甲双胍本身不会导致心力衰竭，也不会对心力衰竭患者造成不良影响。而且多项研究显示，二甲双胍的治疗可能与糖尿病患者心力衰竭和死亡发生风险的减少有关，可能与伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相关。
2016年，ADA糖尿病指南指出，如果肾功能正常，二甲双胍可用于病情稳定的CHF患者。欧洲版二甲双胍说明书中已删除慢性心力衰竭的禁忌证。（更新点）
2、65岁以上老年患者如何使用二甲双胍？
《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中国老年糖尿病诊疗措施专家共识》都推荐二甲双胍为一线首选用药，并没有限制二甲双胍的具体使用年龄。
老年糖尿病患者合理应用二甲双胍可以达到良好的降糖效果，且较少的低血糖风险对老年患者也有一定益处，但需要定期监测肾功能（3-6个月检查1次）。80岁以上患者[eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外]，如掌握好适应证，从小剂量起始，在合理监测条件下，应用二甲双胍仍然可取得良好效果。
因此，年龄并非二甲双胍治疗的禁忌，但需要定期监测肾功能。老年患者的eGFR 45-59ml/（min·1.73m2）者，应该减少剂量；如eGFR＜45ml/（min·1.73 m2），则不能使用。适合我国CKD患者的eGFR评估公式为：eGFR＝175×Scr-1.234 （mg/dl）×年龄-0.179（女性×0.79）。
3、二甲双胍可否用于儿童和青少年糖尿病患者？
无需以胰岛素作为起始治疗的10 岁及以上T2DM 患儿，糖尿病得到诊断后可给予生活方式干预，不达标者以二甲双胍为起始治疗药物。二甲双胍可用于10岁及以上的T2DM 的儿童或青少年，且最高剂量不超过2000mg/d，不推荐用于10岁以下的患儿。
4、妊娠糖尿病（GDM）患者能否使用二甲双胍？
虽然国际多个学术组织推荐二甲双胍可用于GDM患者，但基于目前国内证据缺乏，暂不推荐（V级）。二甲双胍在FDA妊娠期用药分级中为B类药物。
2013年，《糖尿病和妊娠：美国内分泌学会临床实践指南》建议，在妊娠前３个月内医学营养治疗血糖控制不佳，以及拒绝和不适合使用胰岛素和格列本脲的GDM患者可使用二甲双胍治疗。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并发症的管理指南》建议，饮食和运动1-2周血糖未达标的GDM患者，可使用二甲双胍治疗。（更新点）但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。
5、肝功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？
二甲双胍不经过肝脏代谢，无肝脏毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲双胍的临床资料较少。肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能力，建议血清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。血清转氨酶轻度升高的患者使用时应密切监测肝功能。
6、肾功能不全的T2DM 患者使用二甲双胍应注意哪些问题？
二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但临床存在仅根据蛋白尿就停用二甲双胍的使用误区。建议根据患者eGFR水平调整二甲双胍剂量：
①eGFR≥６60ml/（min·1.73m2）无需调整剂量；
②eGFR45～59ml/（min·1.73m2）减量；
③eGFR＜45ml/（min·1.73 m2）禁用（V级）。
2015年，ADA/EASD立场声明，建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全T2DM 患者的限制，仅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累积观察性数据显示，二甲双胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同时建议，如果二甲双胍用于这个eGFR 范围内的患者，应减少药物剂量并停止使用治疗恶心、呕吐及脱水的药物。（更新点）
7、患者造影或全身麻醉术前，二甲双胍如何调整？
肾功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲双胍，但使用造影剂后应在医生的指导下停用48~72h，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用造影剂及全身麻醉术前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48~72h，复查肾功能结果正常后可继续用药（V级）。
二甲双胍的安全性：
1、二甲双胍的禁忌证有哪些？(更新点)
①中度（3b级）和严重肾衰竭或肾功能不全[Cr＜45ml/min或eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）]；
②可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；
③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；
④已知对盐酸二甲双胍过敏者；
⑤急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒（糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗）；
⑥酗酒者；
⑦接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；
⑧维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
2、二甲双胍的常见不良反应有哪些？
常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的早期，大多数患者可耐受。随着治疗时间的延长，上述不良反应可基本消失。
小剂量开始，逐渐增加剂量是减少治疗初期不良反应发生的有效方法。
3、二甲双胍的胃肠道反应与剂量有何相关性？如何处理？
二甲双胍引起的胃肠道反应多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周），多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。国内报道二甲双胍的胃肠道反应发生率为15%，且二甲双胍的胃肠道反应与患者的体重、二甲双胍剂量没有明显的相关性。
如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状。
4、二甲双胍对维生素B12的吸收是否有影响？
研究显示，长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降，其机制可能是：
①小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性抑制维生素B12的吸收；
②维生素B12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用；
③二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12内因子复合物钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）。
二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。
5、二甲双胍是否损伤肝肾？
二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12-24h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。
二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲双胍无肝毒性，肝功能正常者，接受推荐剂量范围内用药，不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。
6、二甲双胍与乳酸酸中毒有何关系？
目前，尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。荟萃分析显示，在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险，且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。
因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，所以有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损［eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。
7、二甲双胍与哪些非降糖药物的相互作用值得关注？
①使用这些药物，建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量：
使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布。
②使用这些药物，需密切监测血糖：
同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。
而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初两周要密切监测血糖，氯磺丙脲在体内有较长滞留，易发生低血糖。
④二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。
⑤树脂类药物：如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。
二甲双胍对心血管系统的影响：
1、二甲双胍是否具有心血管保护作用？
二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗（IR），降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用。
前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35％、心肌梗死风险下降39％ （I级）；UKPDS 10年随访显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素（I级）。REACH研究是一项全球、多中心、随机、双盲研究，结果提示二甲双胍治疗２年，全因死亡相对风险下降24％。
2、二甲双胍的心血管保护作用机制是什么？
心血管疾病的风因素包括血脂异常、IR、肥胖、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。控制风险因素是心血管保护的重要方式之一，二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。
二甲双胍目前已经被证实可以降低血糖、改善NAFLD和IR （尤其是肝脏和肌肉）、减轻体重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显）和抗凝等。
此外，二甲双胍可以直接改善血管内皮细胞功能，增加血流量。
二甲双胍的降糖外作用：
1、二甲双胍在改善血脂方面的有何作用？
二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可降低T2DM 患者血浆TG、LDL-C及TC水平，但对HDL-C改变不明显。
2、二甲双胍在治疗NAFLD方面有何作用？
中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》提出，除非存在明显的肝损害（如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍（V级）。
有14项临床研究评价了二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和IR等指标的改善情况。所有研究均显示，稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）明显改善，13项研究显示血清酶学（ALT、AST）明显下降，5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善。
3、二甲双胍在治疗PCOS方面有何作用？
国内外应用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）已有10余年的历史。美国内分泌学会推荐，二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药（二线治疗）的情况下的一种治疗药物。
AACE/ACE PCOS临床诊治指南中推荐二甲双胍可作为青少年女性PCOS单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药。同时，该指南中提到，二甲双胍可减轻绝经前PCOS妇女的MS相关症状。
循证医学证据表明，二甲双胍可降低血浆胰岛素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。同时，二甲双胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖症等代谢状况外，还被证明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生产存活率。（更新点）
目前，我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。
4、二甲双胍是否具有抗肿瘤作用？
多项研究显示，二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生和发展。英国一项大型病例对照研究显示，二甲双胍治疗与癌症的发生风险下降具有相关性，并观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加，二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。（更新点）
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