2011年前列腺癌诊疗研究进展

　　前列腺癌(PCa) 是欧美男性常见的恶性肿瘤，发病率位居所有男性恶性肿瘤的首位。我国PCa 的发病率虽远低于西方国家，但随着人民生活水平的提高、人口老龄化及前列腺特异性抗原(PSA)筛查的普及，近年我国PCa 的发病率呈显著上升趋势。2000 年，PCa 跃居上海男性十大肿瘤之首。因此，该病应得到更多重视。

　　2011 年，PCa 的诊断与治疗取得了一定的国际进展，本文将就此进行简单介绍。

　　早期诊断

　　血清PSA是PCa早期诊断的有效标志物，显著提高了PCa的诊断率，但其敏感性和特异性均存在一定局限性，且部分隐匿性PCa 存在被过度诊断和过度治疗的可能。因此，关于是否须对所有高于一定年龄的男性都进行PSA筛查尚存争议。

　　美国的Stacy等通过回顾性分析认为，男性早年（≤60岁）的基线PSA测量值是该男性其后20~25年罹患PCa风险、肿瘤进展及疾病特异性死亡风险的重要预测因子。因此，基线PSA值可能有助于进行人群PCa危险度分层和制定个体化筛查方案。

　　在美国，每年超过1百万男性会进行前列腺穿刺活检，其中多数仅因血清PSA升高接受活检。美国密歇根大学的Chinnaiyan等报告的一种新型尿液检测方法，能区分具不同PCa风险的患者，为血清PSA升高患者提供了一种判断是否须进行活检的新工具，尽量避免了不必要的活检。该方法应用PCa特异性基因的改变检测癌症，检查尿液中TMPRSS2与ERG两个基因的融合情况及前列腺癌抗原3（PCA3）的变化情况，并按其含量高低将患者分为低水平组、中等水平组和高水平组。结果显示，低水平组、中等水平组和高水平组的PCa患者分别占21%、43%和69%，低水平组PCa发病率及高级别PCa所占比例与高水平组存在显著差异；此外，尿TMPRSS2：ERG水平也与临床上提示PCa危险度的指标（如肿瘤大小和Gleason评分等）显著相关。因此，对于已知血清PSA升高的男性，活检前进行TMPRSS2：ERG水平检查和PCA3尿液筛查可显著提高对癌症风险的预测。

　　手术治疗

　　目前，腹腔镜下前列腺癌根治术已较为普遍，单孔腹腔镜和筋膜内切除等技术亦在不断发展，并已开始进入机器人手术时代。然而，不论采用何种手术方式治疗局限性PCa，其目标都是根治性切除肿瘤，同时尽可能避免尿失禁、尿道狭窄和勃起功能障碍等并发症的发生，保证患者的预后及生活质量。

　　单孔腹腔镜前列腺根治术（LESS-RP）在国内外均有开展，但目前技术尚不成熟，手术器械也有待进一步完善。关于LESS-RP，尚无大宗病例报告，更无中远期前瞻性随机对照研究结果的发布。目前的文献仅能说明单孔腹腔镜可完成前列腺癌根治术，但在手术时间上还远长于传统的腹腔镜操作，其他围手术期指标也无显著优势。虽手术器械已有预弯、尖端可弯曲旋转及尖端和后端均可弯曲旋转等改进，但仍存在操作较为困难和器械间相互干扰等缺点。部分作者报告手术尚须增加1~2个操作套管，已非实际意义上的单孔腹腔镜手术。但相信随着器械及技术的进步，LESS-RP仍会有较好的发展前景。

　　在对局限性PCa患者行保留双侧神经（BNS）的机器人辅助腹腔镜前列腺根治术（RALP）时，关于理想的分离平面仍存在争议。意大利的 Gallina等研究了255例接受BNS RALP的患者，对其中75例（29.4%）采用筋膜间技术，180例（70.6%）采用筋膜内技术，研究者探寻了手术方式与排尿控制（UC）和勃起功能（EF）恢复时间的关系。

　　结果表明，手术方式并未影响UC的恢复；但与筋膜间技术相比，以筋膜内技术进行手术显著加快了EF的恢复（术后6个月时46%对63%，术后1 年时 55%对78%，P =0.03）；筋膜内技术是EF恢复的独立影响因素。但在肿瘤控制方面的结果仍有待于长时间随访观察。

　　另一项研究比较了293 例开放的和208例机器人辅助下采用筋膜内技术进行的BNS前列腺根治术。多因素分析结果表明，机器人辅助组的手术切缘阳性（PSM）率显著高于开放组（HR为2.8，P =0.01），但在低危患者（术前PSA＜10 ng/ml，临床分期T1期，活检Gleason 评分 ≤6 且阳性针数≤33%）中，手术方式对PSM无显著影响（机器人辅助组为8.7%，开放组为2.6%，P =0.2）。此结果表明，采用筋膜内技术进行RALP时，应严格选择患者。尤其是在我国，PCa患者仍以高危者居多，该项术式尚不宜广泛开展。

　　PSM 可导致生化复发的风险增高，须进行辅助性或补救性治疗。意大利的Buffi等研究了170例因局限性PCa接受BNS的RALP患者，这些患者均接受了术中冰冻切片（IFS）检查。病理学家切取前列腺边缘2~5 mm 厚的墨染切缘进行检查，若IFS 检查发现PSM，则继续切除同侧的神经血管束并进行切片病理检查。依据D’Amico危险度分层标准，共有121例（71.2%）低危患者和49例（28.8%）中危患者。结果显示，对于低危组患者，IFS 对最终病理学检查为PSM的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性　　预测值分别为83.3% 、98.9% 、95.2% 和96.0%；中危组患者的这几个数值分别为85.0%、100%、100%和90.6%。因此，IFS检查可有效预测最终病理学检查的PSM率，　　进而或可用于扩大中危PCa患者接受BNSRARP的适应证。

　　PSM 多发生于前列腺尖部（＞50%）。美国的Srivastava等报告了一种新的RALP术中解剖前列腺尖部的方法——尖部逆向解剖技术。此方法可改善邻近解剖结构的显露情况，并降低尖部PSM的发生率。同一术者完成了370例采用此技术的RALP，与此前370例采用经前方传统路径尿道横断技术的患者相比，前组患者尖部PSM率显著低于后组（1.4%对3.8%，P =0.037），尽管在最终的病理标本中，尖部逆向组患者发现侵袭性肿瘤（pT3a 期）的比例显著高于对照组（16%对10%，P =0.027）；术后6个月患者发生勃起功能障碍和尿失禁的比例在两组间无显著差异。

　　在腹腔镜及机器人辅助下行前列腺根治术，可减小术中创伤，并减少术后并发症的发生。但如何判断盆腔淋巴结转移并给予治疗，目前还是亟待解决的问题。荷兰的Henk 等报告了一种兼具放射性和荧光的显影剂ICG-99mTc-NanoColl，其可用于术前、术中和术后使盆腔淋巴结显像。此研究选取了 11例预行RARP术且淋巴结转移风险较高的患者，术前往患者的前列腺中注射此种显影剂，然后进行同位素单光子发射计算机体层扫描（SPECT）/CT 检查以显示患者盆腔淋巴结状态；术中再利用荧光进行观察，显示出术前SPECT/CT检查识别到的淋巴结。所有患者均接受包含淋巴结清扫的RALP。对切除的淋巴结进行分析后显示，淋巴结的放射性和荧光物含量存在显著的相关关系，这表明该种显影剂可用于RALP 手术，帮助术中淋巴结的显露和清扫。

图  前列腺特异性抗原(PSA)被释放入血的过程

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　　非手术治疗

　　PCa为激素依赖性肿瘤，但晚期PCa经内分泌治疗后均进展为非激素依赖性，并最终发展为激素难治性或去势难治性PCa前列腺癌（CRPC）。对于激素难治性或CRPC，目前尚无有效的治疗方法。化疗作为二线治疗被用于CRPC，但效果有限。我国初诊时即为晚期PCa的患者所占比例高于西方国家，故对这些问题的解决显得尤为急迫。

　　超过90%的转移性去势难治性前列腺癌（mCRPC）患者存在骨转移，而骨转移意味着死亡风险增加近5 倍。目前针对骨转移的治疗，地诺单抗已显示出可改善CRPC 骨转移患者症状的作用，但对其生存无影响。

　　在一项Ⅲ期临床试验（NCT00321620）中，1904例CRPC患者被随机分至地诺单抗组（120 mg，每4周1次，皮下注射）或唑来膦酸组（4 mg，每4周1次，静脉给药）。研究期间，在初次骨骼相关事件（SRE）的发生时间上，地诺单抗的作用优于唑来膦酸（20.7个月对17.1 个月，P =0.008）；而在减少总的SRE方面，地诺单抗也优于唑来膦酸（HR为0.82，P =0.008）；在其他终点事件方面，包括总生存时间（OS）和疾病进展时间，两组无显著差异；两组毒性作用的发生亦相似。而地诺单抗具有可皮下给药及可安全用于肾功能不全患者而无须调整剂量等优势。

　　醋酸阿比特龙（AA）是一种通过阻断CYP17发挥作用的选择性雄激素合成抑制剂。Fizazi等报告，在随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期COU-AA- 301（NCT00638690）临床试验中，将1195 例多西他赛化疗失败的mCRPC 患者，按2:1 的比例随机分至AA（1000 mg）+小剂量泼尼松（P，5 mg，一日两次）组（n=797）或安慰剂+P组（n=398）。结果表明，AA+P 组患者OS 期（14.8 个月对 10.9 个月）、至肿瘤进展时间（10.2 个月对6.6个月）和疾病无进展生存期（5.6个月对3.6个月）均较安慰剂组显著延长，且AA+P组患者的PSA反应率较安慰剂组显著提高（38%对10%）；AA安全性良好，3~4级不良事件（AE）的发生率在AA组和安慰剂组分别为55%和58%，其中最常见的3~4 级AE为淋巴细胞减少（AA组发生率为21%，安慰剂组发生率为23%）和碱性磷酸酶升高（AA组发生率为18%，安慰剂组发生率为 13%）；3~4级中性粒细胞减少（1.8%）和血小板减少（0.5%）在AA组中较为少见，说明AA可被患者良好耐受，为mCRPC患者提供了新的治疗选择，被视为最有希望和前景的治疗CRPC的新药物。

　　英国的Parker等研究发现，伴骨转移的转移性CRPC患者接受药物镭-223氯化物（alpharadin）治疗后，12 周时碱性磷酸酶（ALP）达到正常与OS期显著延长相关。其血液学安全性数据表明，该药可和化疗药物联用。Alpharadin通过发射高能α粒子靶向作用于PCa骨转移的内部和周围新生长的骨组织，半衰期仅11天。其组织穿透距离极短，使肿瘤细胞杀灭作用高度局限，从而最大限度地减少了对周围组织（如骨髓）的伴随损伤。

　　在对伴骨转移CRPC 患者的两项（BC1-02和BC1-04）Ⅱ期随机临床试验中，BC1-02研究每4周给予alpharadin 1 次（50kBq/kg），共12周；BC1-04研究则每6周给予alpharadin 1 次（25、50 或80 kBq/kg），共12周。在 BC1-02试验中，接受alpharadin治疗的26例患者里，12例（46%）ALP达到正常（＜128 U/L）；而在BC1-04 中，25 kBq/kg剂量组（29 例）内5 例（17%）、50 kBq/kg 剂量组（25 例）中10 例（40%）和80 kBq/kg 剂量组（21例）中10例（48%）患者分别达到了ALP正常，表明存在剂量-效应关系。在这两项研究中，ALP 达到正常水平患者的中位OS 期均较对照组显著延长（BC1-02 研究，102周对42周，P <0.001；BC1-04研究，102 周对58 周，P =0.0086）。在反复给予 alpharadin后，患者出现轻度但可逆的中性粒细胞减少，最低值出现于给药后2~4周，治疗结束后可恢复至基线水平。

　　在最近的alpharadin 治疗症状性PCa（ALSYMPCA）的Ⅲ 期随机临床试验（NCT00699751）中，研究者发现，alpharadin可使随访期间症状性骨转移CRPC患者的死亡率降低30%，且毒性弱于安慰剂。这一中期分析结果使ALSYMPCA试验提前终止。ALSYMPCA试验研究了922例症状性CRPC患者，这些患者均至少存在两处骨转移，无已知的内脏转移，之前曾接受或不适宜接受多西他赛治疗。随机给予最佳标准治疗（包括双膦酸盐、姑息放疗和激素治疗），并每4周注射1次alpharadin（50 kBq/kg）或安慰剂，持续12 周。经过最长3 年的随访后，安慰剂组患者的中位OS期为11.1个月，而alpharadin 组为14.0 个月（HR 为 0.695，P =0.00185）；与安慰剂相比，alpharadin显著延长了至首次SRE的时间（13.6个月对8.4个月，HR为 0.61，P =0.00046）；在所有其他次要终点方面，alpharadin组的至总碱性磷酸酶（ALP）进展时间（HR=0.163，P ＜0.00001）、至PSA 进展时间（HR=0.671，P =0.00015）、总ALP应答率（定义为ALP降低 30%，43%对3%，P ＜0.001）和总ALP 恢复正常率（33%对1%；P ＜0.001）均显著优于安慰剂组；alpharadin在所有亚组中均显示出生存获益，不论基线ALP 水平如何、目前是否使用双膦酸盐或既往是否曾使用过多西他赛。此外，alpharadin 的毒副作用较小，易为患者接受。

　　在过去的2011年中，在前列腺癌的诊断、手术及非手术治疗方面均有不同程度令人鼓舞的进展，加深了人们对PCa 的认识，丰富了肿瘤医生的诊断与治疗手段。