好文推荐 | 载脂蛋白E在阿尔茨海默病病理过程中的病理机制研究进展

摘要

阿尔茨海默病（AD）是以认知功能减退为特征的老年人常见的神经系统变性疾病，是导致老年人痴呆最常见的病因。目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确，尚无针对病因的治疗手段。载脂蛋白E（APOE）是目前唯一公认的AD风险基因，其编码的ApoE蛋白在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白的过度磷酸化和神经炎症反应等AD病理发生过程中起到重要作用。本文就ApoE的结构、功能及其在AD发生的病理过程中的作用进行综述，为寻找AD新的干预靶点提供思路和方向。

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是导致老年人痴呆最常见的病因，该病以进行性记忆、执行能力、语言等不同认知领域功能减退为主要临床特征，由于失智患者晚期丧失独立生活的能力，甚至伴有精神症状，完全需要家人照顾，给家庭和社会带来了沉重的经济负担，已成为亟待解决的社会问题。但是目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确，故而尚无针对病因的治疗手段，因此探讨AD的发病机制并寻找其病理过程中的关键蛋白是突破AD治疗瓶颈的关键所在。

遗传因素在AD的发生中起重要作用，遗传研究中发现的风险基因，往往提示其编码的蛋白在AD病理过程中起到重要作用。在AD患者中大约有10%表现为常染色体显性遗传，且外显率较高，目前研究表明这类的AD患者多是由于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin-1，PS1）和早老素2（presenilin-2，PS2）3个基因致病性突变导致，研究表明这3个基因的突变直接导致APP剪切异常，产生过量的β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ），最终导致AD发病。而占AD患者总数90%以上的晚发AD并未见到这三大基因的突变，相反却发现散发性AD患者中携带载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4等位基因的频率为40％，与携带APOEε2和APOEε3基因的个体相比，携带单拷贝或双拷贝APOEε4基因的个体患AD的危险性分别增加4倍和12倍。近年来随着GWAS研究的进展，发现了越来越多的晚发AD的风险基因，但是没有一个风险位点对AD的影响超过APOE。目前APOE已经成为目前唯一公认的AD风险基因。因此对APOE在AD病理过程中的功能进行研究对于揭示晚发AD的发病机制具有非常重要的作用。

1 ApoE概述

人类ApoE蛋白由299个氨基酸组成，经多次翻译后折叠形成的糖蛋白，相对分子量约为34 kDa。APOE基因在人体多个器官内均表达，在肝脏中表达水平最高，其次是脑。脑内的ApoE主要来源于星形胶质细胞和部分小胶质细胞，神经元在某些病理条件下也可表达ApoE，但水平仍远低于星形胶质细胞。

ApoE的主要生理功能是调节细胞脂类摄取及细胞内外胆固醇平衡。外周组织中ApoE与其他载脂蛋白、磷脂及胆固醇等结合，构成低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）配体，介导细胞对脂蛋白的内吞。由于中枢系统中不存在VLDL，脑内ApoE与ApoJ、ApoA-1共同构成高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）配体。与血浆中的含有ApoA-1的HDL不同，ApoE是中枢神经系统中HDL的主要成分，ApoA-1在中枢神经系统内的HDL中含量很低。

ApoE作为中枢神经系统重要的载脂蛋白，可以与细胞表面的多种脂类代谢受体结合，如LDL受体（LDL receptors，LDLRs），LDL受体相关蛋白1（LDLR-related protein 1）、ABCA1（ATP-binding cassette transporter A1）、ApoER2（apolipoprotein receptor 2，又称LRP8）等。ApoE具有调节脑脊液中脂蛋白的摄取和清除、胆固醇脂类转运、激活水解脂肪的酶类及神经组织再生，且同时参与神经突触的发生、调控突触功能。

人类ApoE基因序列中包含多个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs），其中最常见的3个SNPs为：APOEε2 （cys112， cys158）， APOEε3 （cys112， arg158）， APOEε4 （arg112， arg158）。APOEε3是人群中最常见的基因型，基因频率约为77%；APOEε2的频率最低，约为8%；APOEε4在正常人群总的频率约为15%，这3种等位基因由于112位与158位氨基酸残基的多态性，导致编码转录不同结构的ApoE蛋白异构体，功能也大相径庭。其中ApoEε4氨基酸序列引起蛋白折叠而形成不同于其他亚型的致密结构，造成不同的神经病理学结果。

2 ApoE参与Aβ的代谢

2.1  β淀粉样蛋白级联假说

以Aβ沉积为主的老年斑是AD的核心病理表现，也是AD区别于其他神经系统变性疾病的特异性病理表现。20世纪90年代，在家族性AD的研究发现3个致病基因：APP、PSEN1和PSEN2。这三大基因的突变导致APP蛋白剪切异常，产生Aβ增多，并导致一系列AD病理生理和临床表现。在此基础上Hayden等提出“β淀粉样蛋白级联假说”，该假说起初认为老年斑内不可溶的Aβ纤维素体是导致AD发病的始动因素，后来随着研究的不断进展，发现Aβ作为细胞膜上固有无序化蛋白（intrinsically disordered proteins，IDPs），在不同生理条件有不同的三维结构，并进一步发现这种不同的三维结构形式包括单体、寡聚体和纤维。与纤维素体、单体相比，可溶性的Aβ寡聚体具有更强的毒性和致病作用。应用海马脑片的研究显示，Aβ寡聚体可以抑制突触给予强直刺激后的长时程增强效应（long-term potentiation， LTP），导致突触功能障碍、神经元特异性死亡、神经系统信号传递紊乱；将人工合成或从AD患者脑中提取的Aβ寡聚体注射到大鼠脑内也会造成突触可塑性和记忆形成的损伤。因此研究人员在“淀粉样蛋白级联学说”的基础上提出了“Aβ寡聚体学说”：认为与Aβ纤维相比，Aβ寡聚体在AD发病过程中发挥着更为关键的致病作用。尽管实验证据支持Aβ寡聚体的细胞毒性作用，但目前Aβ寡聚体聚集机制及其毒性结构仍不明确。

2.2  ApoE参与Aβ的代谢

ApoE在脑内具有介导脂类转运及正常信号转导等生理功能，还可与Aβ相互作用，影响Aβ产生、清除、毒性，参与AD的病理过程。无论在AD患者中还是在认知正常的人群中，ApoEε4与脑内Aβ水平增加相关，因此研究者猜测ApoEε4可能促进Aβ产生。有研究通过体内与体外实验证实：ApoEε2、ApoEε3和ApoEε4均可够通过DLK、MKK7、ERK1/2通路，促神经元内APP的转录、增加Aβ分泌，其中ApoEε4诱导的APP转录启动子活性最强，导致了大量Aβ单体的转录生成。ApoE可以靶向干扰Aβ蛋白原纤维延长，导致Aβ的产生减少。而携带APOEε4的细胞能够减少ApoE分泌，并且可以显著增加神经元中APP水平和Aβ分泌。

此外ApoE还与Aβ的聚集有关，通过对脑组织病理学观察对比，发现AD患者与转基因鼠脑组织中淀粉样斑块和神经纤维缠结的周围均有ApoE存在，且斑块的密度在ApoE不同基因型中存在差异（APOEε4>APOEε3>APOEε2），并与APOEε4的含量呈正相关。无论在AD患者还是正常人中，APOEε4携带者脑内Aβ斑块的沉积都明显高于APOE的其他两个亚型。对认知功能正常的ApoEε4携带者脑影像学研究发现，脑内Aβ淀粉样蛋白含量显著增高，发生淀粉样斑块沉积的年龄为56岁，而非携带者约76岁。这种差异提示ApoEε4可能会通过启动和加速Aβ聚集、在脑中沉积，增加AD风险。随着研究的不断进展逐渐发现ApoE蛋白可直接与Aβ结合形成稳定的ApoE-Aβ复合体，而这种复合体的形成进一步促进了Aβ的聚集，形成毒性的寡聚体。Ghosh等通过对ApoE不同亚型与Aβ相互作用进行了体外研究，发现ApoE分子可与Aβ结合，其中ApoEε4与Aβ结合的亲和力最强，可稳定Aβ寡聚体的结构导致Aβ寡聚体毒性聚集增多。与此同时在对AD患者的研究中也发现从不同ApoE基因型的AD患者脑组织中提取天然Aβ寡聚体也有差异，APOEε4/ε4基因型的AD患者脑内Aβ寡聚体的水平明显高于APOEε3/ε3及APOEε2/εx基因型患者。随后他们从这些寡聚体中分离出与Aβ相结合的ApoE蛋白分子，将这些ApoE与人工合成的Aβ单体作用于胶质细胞。结果显示在有ApoE存在的条件下，Aβ寡聚体明显增加，特别是ApoEε4，可明显提高Aβ三、四聚体水平。最新研究表明ApoE与能促进Aβ寡聚体在星形胶质细胞复制和毒性作用。

除加速Aβ的产生，ApoE也参与脑内Aβ的清除过程，其不同的亚型发挥不同的作用。体外细胞试验发现ApoEε2能介导APP的内吞清除作用，而ApoEε4则通过LRP1，导致Aβ产生增多。ApoE与Aβ具有亲和性，二者结合能形成稳定的复合体，这种复合物与细胞表面ApoE受体结合，进而促进细胞对Aβ的内吞作用、介导脑内Aβ经血脑屏障到外周循环的降解清除。但ApoE的不同蛋白亚型与Aβ亲和力并不相同：APOEε4转基因鼠脑内的Aβ清除作用明显低于携带APOEε2、APOEε3的转基因鼠，对ApoEε2、ApoEε3与Aβ形成的复合物的清除速度明显高于ApoEε4-Aβ。

2.3  ApoE的酯化程度影响ApoE对Aβ的代谢

ApoE的主要生理功能是调节细胞脂类摄取及细胞内外胆固醇平衡。人类出生以后中枢神经系统内的胆固醇主要由星形胶质细胞合成，与ApoE结合后由神经元摄取提供神经元正常代谢所需胆固醇。多余的胆固醇可在脑内与ApoE构成高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL），转运出血脑屏障经由外周代谢。ApoE与胆固醇的结合受ATP结合盒转运体A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）的调控，ABCA1是一种膜蛋白，细胞内的胆固醇先在内质网及高尔基体装配成囊泡，然后运输到细胞膜上的脂质富集区域，在此区域，ABCA1跨膜通道的细胞膜内侧口打开，胆固醇分子进入其中，ABCA1结合ATP后获得能量，从而使其结构发生改变，导致其细胞膜外侧口通道打开，胆固醇分子释放出来，与ApoE结合形成HDL。ABCA1是中枢神经系统内ApoE酯化及HDL形成的必要蛋白，其功能丧失可以导致HDL形成障碍及ApoE含量的减少，未酯化的载脂蛋白将很快被代谢掉。ABCA1转运胆固醇的功能与AD病理过程密切相关，研究表明在AD患者中ABCA1转运胆固醇功能下降，ApoE酯化程度降低，导致其与Aβ的结合和转运能力下降。在AD动物模型中敲除ABCA1基因后ApoE酯化障碍，Aβ斑块增多。而应用ABCA1激动剂可提高ApoE酯化程度，改善动物认知功能。因此ApoE的酯化是影响ApoE代谢Aβ的重要因素。

3 ApoE参与tau蛋白的磷酸化

tau蛋白的过度磷酸化是AD两大病理表现之一。tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要功能是促进微管的形成和保持微管的稳定性。在AD患者中过度磷酸化的tau蛋白含量明显增加，过度磷酸化后其与微管结合的能力降至正常的1/10，丧失促进微管装配的功能，还可以与微管蛋白竞争结合正常tau蛋白及其他大分子微管相关蛋白，导致正常的微管解聚，损伤线粒体呼吸链功能及轴突运输，异常过度磷酸化的tau蛋白亦可自身聚集成神经纤维原缠结，随后导致细胞出现树突微管丢失，突触功能障碍，直至细胞死亡。近年研究表明ApoE与tau蛋白的磷酸化也密切相关，一项tau正电子发射断层扫描结果表明，携带APOEε4的AD患者具有更突出的进行性tau沉积。尽管目前认为tau蛋白的磷酸化是Aβ毒性作用的下游产物，但是ApoE对tau蛋白磷酸化可能并不依赖于Aβ的存在。通过对AD患者脑脊液中磷酸化tau蛋白水平与ApoE的分析发现，ApoE水平与磷酸化tau蛋白密切相关，这种相关性在调整了Aβ42水平后依然存在。额颞叶痴呆是以过度磷酸化tau蛋白为主要病理表现的另外一种神经系统变性疾病，其脑内并无Aβ的沉积，研究表明额颞叶痴呆患者APOEε4的携带率明显高于正常对照。将人的ApoE不同亚型的基因转染入培养的神经元后可以看到tau蛋白磷酸化水平增加（ε4>ε3），在P301S转基因小鼠模型中可以看到ApoE存在的情况下tau蛋白磷酸化程度明显增加（E4>E3≈E2>EKO）。此外还有研究表明tau蛋白与ApoE蛋白在体外可以结合形成复合物，但是这种复合物的形成对tau蛋白磷酸化或者磷酸化tau蛋白的寡聚起什么作用尚未明确。

4 ApoE参与神经炎症反应

神经炎症反应是AD病理过程中的另一重要病理表现。在中枢神经系统中小胶质细胞是固有的免疫细胞，小胶质细胞在受到有害物质刺激后能活化，释放大量炎症因子，并进一步吞噬掉有害物质，因此小胶质细胞在神经系统炎症反应中发挥重要作用。研究表明ApoE在中枢神经系统内能通过调控小胶质细胞来影响神经炎症反应，在AD病理模型中敲除APOE基因后，小胶质细胞的激活明显减轻，ApoE能与补体C1q结合形成复合体进而影响神经炎症反应，ApoE还能与小胶质细胞表面的TREM2受体结合调控小胶质细胞向M1型的转化从而加速神经炎症反应。但ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4 3种蛋白异构体在炎症反应中具有不同作用。经不同实验条件、基因检测等证实，ApoEε4可促进炎症因子，如前列腺素E2、IL-1β的分泌，加剧炎症反应，其程度明显强于ApoEε2、ApoEε3 2个蛋白。同样，对转染了人APOEε4基因的巨噬细胞应用炎症反应刺激物脂多糖（lipopolysaccharide， LPS），诱导产生了比表达ApoEε3的细胞更强烈的炎症反应。表达ApoEε4蛋白的星形胶质细胞受到炎症损伤后，对与其共培养的神经元显现出更严重的损伤作用。体外研究发现ApoEε4促进细胞产生和释放NO，增加体外神经元培养的氧化应激水平，还可激活促炎症因子、补体系统，而ApoEε3、ApoEε2则没有这样的作用。因此，ApoEε4在AD病理中可能加剧Aβ诱导的神经炎症反应，ApoE2则抑制了Aβ诱导的炎症反应。在体实验中也发现了相似的结果。研究者向APOEε2、APOEε3、APOEε4转基因鼠腹腔中注射LPS，APOEε4转基因鼠脑内，特别是海马区域，产生强烈的炎症反应：炎症因子（IL-1β，IL-6，TNF-α）水平升高、星形胶质细胞活性紊乱、NF-κB（nuclear factor-κB）、TGF-β/Smad2/STAT3等信号通路失调，造成记忆损伤和神经退行性改变。而APOEε3鼠脑内炎症反应程度远低于APOEε4/ε4。AD脑内星形胶质细胞、小胶质细胞异常活化是重要病理特征之一。在淀粉样斑块、神经纤维缠结周围，有大量活化胶质细胞参与炎症反应。AD脑内的可溶性、纤维性Aβ能够激活神经胶质细胞，造成神经炎症反应，炎症反应又进一步促进AD病情进展，而ApoE参与并调节AD的神经炎症作用。有趣的是，炎症反应也同时反向调节着ApoEε4表达。外源性Aβ激活的星形胶质细胞通过NF-κB通路，使ApoEε4蛋白表达释放增加。因此，Aβ诱导ApoEε4产生增多、促进炎症反应，而增多的ApoEε4也参与炎症反应，并与Aβ结合、影响Aβ的清除和降解，导致固有免疫作用转变为慢性炎症反应，加剧在AD患者脑内病理改变。然而将重组ApoEε2、ApoEε3、ApoEε4蛋白单独处理体外培养的星形胶质细胞，细胞内炎症因子相关基因的表达水平没有改变，因此ApoE蛋白可能并不引起炎症反应，但可改变（减弱或增强）细胞受到炎症刺激后的反应状态。

综上所述，ApoE参与AD病理过程中多个环节，其在AD病理过程中的作用可以不依赖于Aβ寡聚体的毒性。明确ApoE参与AD病理过程的具体机制对于寻找AD新的干预靶点具有非常重要的作用。

参考文献

[1]Hardy J,Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease:progress and problems on the road to therapeutics[J]. Science,2002,297(5580):353-356.

[2]Holtzman DM,Morris JC,Goate AM. Alzheimer’s disease:the challenge of the second century[J]. Sci Transl Med,2011,3(77):77sr71.

[3]Sherrington R,Rogaev EI,Liang Y,et al. Cloning of a gene bearing missense mutations in early-onset familial Alzheimer’s disease[J]. Nature,1995,375(6534):754-760.

[4]Tang M,Ryman DC,McDade E,et al. Neurological manifestations of autosomal dominant familial Alzheimer’s disease:a comparison of the published literature with the Dominantly Inherited Alzheimer Network observational study (DIAN-OBS)[J]. Lancet Neurol,2016,15(13):1317-1325.

[5]Yamazaki Y,Zhao N,Caulfield TR,et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease:pathobiology and targeting strategies[J]. Nat Rev Neurol,2019,15(9):501-518.

[6]Najm R,Jones EA,Huang Y. Apolipoprotein E4,inhibitory network dysfunction,and Alzheimer’s disease[J]. Mol Neurodegener,2019,14(1):24.

[7]Wightman DP,Jansen IE,Savage JE,et al. A genome-wide association study with 1，126，563 individuals identifies new risk loci for Alzheimer’s disease[J]. Nat Genet，2021,53 (9):1276-1282.

[8]Harris FM,Tesseur I,Brecht WJ,et al. Astroglial regulation of apolipoprotein E expression in neuronal cells. Implications for Alzheimer’s disease[J]. J Biol Chem,2004,279(5):3862-3868.

[9]Wolfe CM,Fitz NF,Nam KN,et al. The role of APOE and TREM2 in Alzheimer’s disease-current understanding and perspectives[J]. Int J Mol Sci,2018,20(1)：81.

[10]Mahley RW. Central nervous system lipoproteins:ApoE and regulation of cholesterol metabolism[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2016,36(7):1305-1315.

[11]Martinez-Martinez AB,Torres-Perez E,Devanney N,et al. Beyond the CNS:The many peripheral roles of APOE[J]. Neurobiol Dis,2020,138:104809.

[12]Rhea EM,Raber J,Banks WA. ApoE and cerebral insulin:trafficking,receptors,and resistance[J]. Neurobiol Dis,2020,137:104755.

[13]Flowers SA,Rebeck GW. APOE in the normal brain[J]. Neurobiol Dis,2020,136:104724.

[14]Mahley RW,Rall SC Jr. Apolipoprotein E:far more than a lipid transport protein[J]. Ann Rev Genomics Hum Genet,2000,1:507-537.

[15]Kim J,Basak JM,Holtzman DM. The role of apolipoprotein E in Alzheimer’s disease[J]. Neuron,2009,63(3):287-303.

[16]Liu CC,Liu CC,Kanekiyo T,et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease:risk,mechanisms and therapy[J]. Nat Rev Neurol,2013,9(2):106-118.

[17]O’Brien RJ,Wong PC. Amyloid precursor protein processing and Alzheimer’s disease[J]. Annu Rev Neurosci,2011,34:185-204.

[18]Hayden EY,Teplow DB. Amyloid β-protein oligomers and Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Res Ther,2013,5(6)：60.

[19]Viola KL,Klein WL. Amyloid beta oligomers in Alzheimer’s disease pathogenesis,treatment,and diagnosis[J]. Acta Neuropathol,2015,129(2):183-206.

[20]Li S,Selkoe DJ. A mechanistic hypothesis for the impairment of synaptic plasticity by soluble Aβ oligomers from Alzheimer’s brain[J]. J Neurochem, 2020，154(6)：583-597.

[21]Ferreira ST,Lourenco MV,Oliveira MM,et al. Soluble amyloid-beta oligomers as synaptotoxins leading to cognitive impairment in Alzheimer’s disease[J]. Front Cell Neurosci,2015,9:191.

[22]Cline EN,Bicca MA,Viola KL,et al. The amyloid-beta oligomer hypothesis:beginning of the third decade[J]. J Alzheimers Dis,2018,64(S1):S567-S610.

[23]Poirier J,Miron J,Picard C,et al. Apolipoprotein E and lipid homeostasis in the etiology and treatment of sporadic Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Aging,2014,35(S2):S3-S10.

[24]Kanekiyo T,Xu H,Bu G. ApoE and Abeta in Alzheimer’s disease:accidental encounters or partners？[J]. Neuron,2014,81(4):740-754.

[25]Fouquet M,Besson FL,Gonneaud J,et al. Imaging brain effects of APOE4 in cognitively normal individuals across the lifespan[J]. Neuropsychol Rev,2014,24(3):290-299.

[26]Huang YA,Zhou B,Wernig M,et al. ApoE2,ApoE3,and ApoE4 differentially stimulate APP transcription and Aβ secretion[J]. Cell,2017,168(3):427-441，e421.

[27]Islam T,Gharibyan AL,Golchin SA,et al. Apolipoprotein E impairs amyloid‐β fibril elongation and maturation[J]. FEBS J，2019，287 (6):1208-1219.

[28]Giannisis A,Al-Grety A,Carlsson H,et al. Plasma apolipoprotein E levels in longitudinally followed patients with mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Res Ther，2022，14(1)：115.

[29]Lee SI,Jeong W,Lim H,et al. APOE4-carrying human astrocytes oversupply cholesterol to promote neuronal lipid raft expansion and Aβ generation[J]. Stem Cell Reports，2021，16 (9):2128-2137.

[30]Prince JA,Zetterberg H,Andreasen N,et al. APOE  4 allele is associated with reduced cerebrospinal fluid levels of A 42[J]. Neurology,2004,62(11):2116-2118.

[31]Rebeck GW,Reiter JS,Strickland DK,et al. Apolipoprotein E in sporadic Alzheimer’s disease allelic variation and receptor interactions[J]. Neuron,1993,11(4):575-580.

[32]Sperling RA,Donohue MC,Raman R,et al. Association of factors with elevated amyloid burden in clinically normal older individuals[J]. JAMA Neurol,2020，77(6):735-745.

[33]Suzuki K,Hirakawa A,Ihara R,et al. Effect of apolipoprotein E epsilon4 allele on the progression of cognitive decline in the early stage of Alzheimer’s disease[J]. Alzheimers Dement (NY),2020,6(1):e12007.

[34]Nosheny RL,Insel PS,Mattsson N,et al. Associations among amyloid status,age,and longitudinal regional brain atrophy in cognitively unimpaired older adults[J]. Neurobiol Aging,2019,82:110-119.

[35]Fleisher AS,Chen K,Liu X,et al. Apolipoprotein E epsilon4 and age effects on florbetapir positron emission tomography in healthy aging and Alzheimer disease[J]. Neurobiol Aging,2013,34(1):1-12.

[36]Wisniewski T,Drummond E. APOE-amyloid interaction:therapeutic targets[J]. Neurobiol Dis,2020,138:104784.

[37]Ghosh S,Sil TB,Dolai S,et al. High-affinity multivalent interactions between apolipoprotein E and the oligomers of amyloid-beta[J]. FEBS J,2019,286(23):4737-4753.

[38]Cerf E,Gustot A,Goormaghtigh E,et al. High ability of apolipoprotein E4 to stabilize amyloid-beta peptide oligomers,the pathological entities responsible for Alzheimer’s disease[J]. FASEB J,2011,25(5):1585-1595.

[39]Wang W,Hou TT,Jia LF,et al. Toxic amyloid-beta oligomers induced self-replication in astrocytes triggering neuronal injury[J]. EBioMedicine,2019,42:174-187.

[40]Ma Q,Zhao Z,Sagare AP,et al. Blood-brain barrier-associated pericytes internalize and clear aggregated amyloid-beta42 by LRP1-dependent apolipoprotein E isoform-specific mechanism[J]. Mol Neurodegener,2018,13(1):57.

[41]Liao F,Yoon H,Kim J. Apolipoprotein E metabolism and functions in brain and its role in Alzheimer’s disease[J]. Curr Opin Lipidol,2017,28(1):60-67.

[42]Bielicki JK. ABCA1 agonist peptides for the treatment of disease[J]. Curr Opin Lipidol,2016,27(1):40-46.

[43]Mahley RW,Weisgraber KH,Innerarity TL,et al. Genetic defects in lipoprotein metabolism. Elevation of atherogenic lipoproteins caused by impaired catabolism[J]. JAMA,1991,265(1):78-83.

[44]Marchi C,Adorni MP,Caffarra P,et al. ABCA1- and ABCG1-mediated cholesterol efflux capacity of cerebrospinal fluid is impaired in Alzheimer’s disease[J]. J Lipid Res,2019,60(8):1449-1456.

[45]Wijesekara N,Kaur A,Westwell-Roper C,et al. ABCA1 deficiency and cellular cholesterol accumulation increases islet amyloidogenesis in mice[J]. Diabetologia,2016,59(6):1242-1246.

[46]Boehm-Cagan A,Bar R,Liraz O,et al. ABCA1 agonist reverses the ApoE4-driven cognitive and brain pathologies[J]. J Alzheimers Dis,2016,54(3):1219-1233.

[47]Shinohara M,Shinohara M,Zhao J,et al. 5-HT3 antagonist ondansetron increases apoE secretion by modulating the LXR-ABCA1 pathway[J]. Int J Mol Sci,2019,20(6)：1488.

[48]Beharry C,Cohen LS,Di J,et al. Tau-induced neurodegeneration:mechanisms and targets[J]. Neurosci Bull,2014,30(2):346-358.

[49]Kuret J,Congdon EE,Li G,et al. Evaluating triggers and enhancers of tau fibrillization[J]. Microsc Res Tech,2005,67(3/4):141-155.

[50]Singh NA,Tosakulwong N,Graff-Radford J,et al. APOE ε4 influences medial temporal atrophy and tau deposition in atypical Alzheimer disease[J]. Alzheimers Dement，2023，19(3)：784-796.

[51]Deming Y,Li Z,Kapoor M,et al. Genome-wide association study identifies four novel loci associated with Alzheimer’s endophenotypes and disease modifiers[J]. Acta Neuropathol,2017,133(5):839-856.

[52]Stevens M,van Duijn CM,de Knijff P,et al. Apolipoprotein E gene and sporadic frontal lobe dementia[J]. Neurology,1997,48(6):1526-1529.

[53]Shi Y,Yamada K,Liddelow SA,et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy[J]. Nature,2017,549(7673):523-527.

[54]Strittmatter WJ,Saunders AM,Goedert M,et al. Isoform-specific interactions of apolipoprotein E with microtubule-associated protein tau:implications for Alzheimer disease[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1994,91(23):11183-11186.

[55]Schwabe T,Srinivasan K,Rhinn H. Shifting paradigms:The central role of microglia in Alzheimer’s disease[J]. Neurobiol Dis,2020:104962.

[56]Ulrich JD,Ulland TK,Mahan TE,et al. ApoE facilitates the microglial response to amyloid plaque pathology[J]. J Exp Med,2018,215(4):1047-1058.

[57]Yin C,Ackermann S,Ma Z,et al. ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q[J]. Nat Med,2019,25(3):496-506.

[58]Krasemann S,Madore C,Cialic R,et al. The TREM2-APOE pathway drives the transcriptional phenotype of dysfunctional microglia in neurodegenerative diseases[J]. Immunity,2017,47(3):566-581，e569.

[59]Dorey E,Bamji-Mirza M,Najem D,et al. Apolipoprotein E isoforms differentially regulate Alzheimer’s disease and amyloid-beta-induced inflammatory response in vivo and in vitro[J]. J Alzheimers Dis,2017,57(4):1265-1279.

[60]Jofre-Monseny L,Loboda A,Wagner AE,et al. Effects of apoE genotype on macrophage inflammation and heme oxygenase-1 expression[J]. Biochem Biophys Res Commun,2007,357(1):319-324.

[61]Maezawa I,Zaja-Milatovic S,Milatovic D,et al. Apolipoprotein E isoform-dependent dendritic recovery of hippocampal neurons following activation of innate immunity[J]. J Neuroinflammation,2006,3:21.

[62]Cudaback E,Yang Y,Montine TJ,et al. APOE genotype-dependent modulation of astrocyte chemokine CCL3 production[J]. Glia,2015,63(1):51-65.

[63]Tai LM,Ghura S,Koster KP,et al. APOE-modulated Abeta-induced neuroinflammation in Alzheimer’s disease:current landscape,novel data,and future perspective[J]. J Neurochem,2015,133(4):465-488.

[64]Bonham LW,Desikan RS,Yokoyama JS,et al. The relationship between complement factor C3,APOE epsilon4,amyloid and tau in Alzheimer’s disease[J]. Acta Neuropathol Commun,2016,4(1):65.

[65]Dafnis I,Argyri L,Sagnou M,et al. The ability of apolipoprotein E fragments to promote intraneuronal accumulation of amyloid beta peptide 42 is both isoform and size-specific[J]. Sci Rep,2016,6:30654.

[66]Tambini MD,Pera M,Kanter E,et al. ApoE4 upregulates the activity of mitochondria-associated ER membranes[J]. EMBO Rep,2016,17(1):27-36.

[67]Ophir G,Amariglio N,Jacob-Hirsch J,et al. Apolipoprotein E4 enhances brain inflammation by modulation of the NF-kappaB signaling cascade[J]. Neurobiol Dis,2005,20(3):709-718.

[68]Zheng JY,Sun J,Ji CM,et al. Selective deletion of apolipoprotein E in astrocytes ameliorates the spatial learning and memory deficits in Alzheimer’s disease (APP/PS1) mice by inhibiting TGF-beta/Smad2/STAT3 signaling[J]. Neurobiol Aging,2017,54:112-132.

[69]Hardy J,Bogdanovic N,Winblad B,et al. Pathways to Alzheimer’s disease[J]. J Intern Med,2014,275(3):296-303.

[70]Rebeck GW. The role of APOE on lipid homeostasis and inflammation in normal brains[J]. J Lipid Res,2017,58(8)：1493-1499.

[71]Bamji-Mirza M,Callaghan D,Najem D,et al. Stimulation of insulin signaling and inhibition of JNK-AP1 activation protect cells from amyloid-beta-induced signaling dysregulation and inflammatory response[J]. J Alzheimers Dis,2014,40(1):105-122.

[72]Dorey E,Chang N,Liu QY,et al. Apolipoprotein E,amyloid-beta,and neuroinflammation in Alzheimer’s disease[J]. Neurosci Bull,2014,30(2):317-330.