曾庆平：“蓝带”区域大量百岁老人关键长寿秘密

“蓝带”或译“蓝区”（blue zone）一词见于M. Poulain等在2004年发表在《实验老年病学》（Exp Gerontol）杂志上的一篇关于意大利撒丁岛百岁老人的调查报告（AKEE_BZ_Draft_Nov2003.pdf），系因作者在地图上该长寿区画的一个蓝色圆圈而得名（下图）。

上图中的“蓝带”位于撒丁岛的中东部，靠近海边，为海拔588米（非“蓝带”地区为142米）的山区和高地，当地居民多以放牧为生。这里的人口特点是基本与外界隔绝，其生活方式几百年来仍维持不变。

2008年，D. Buettner所著《蓝带：从最长寿的人那里学会长寿》把“蓝带”扩展到全世界公认的5个长寿地区：意大利撒丁岛、日本冲绳、美国加州Loma Linda、哥斯达黎加Nicoya半岛、希腊Icania。

尽管已有很多研究表明长寿与遗传有关，而且肯定遗传因素对长寿的影响是存在的，但长寿的遗传特征却没有在“蓝带”地区找到共同点。相反，这些地区的生活方式倒是存在许多共同性。

长寿老人都是吃素的，并且豆类丰富

有人比较了意大利撒丁岛、日本冲绳和美国加州Loma Linda等3个“蓝带”地区的长寿特征，其共同点包括拥有家庭、不抽烟、素食、坚持运动、参与社交、多吃豆类（见以下文氏图）。

除开家庭、运动和社交等心理与生理因素，可见长寿多与“吃”有关，而且共同特点是不吃荤，只吃素！不过，撒丁岛的人瑞很多过去都是牧羊人，年轻时摄入的动物蛋白较多。有研究指出，高蛋白导致的健康风险只在50-65岁的人群中观察到，65岁以上的人群中则不存在。

根据现有知识，已了解到膳食纤维经肠道细菌分解后，可产生具有抗炎作用的丙酸、丁酸等短链脂肪酸（SCFA），而豆类所含异黄酮表现雌激素样活性，按激素的抗炎性推测，大豆异黄酮也可能表现抗炎作用（待证实）。

长寿真的如此简单？仅仅是抗炎就够了？事实上，抗炎还与线粒体的结构和功能息息相关。按照长寿的细胞生物学特征，线粒体结构的完整性及功能的稳定性是长寿的关键。

热量限制、白藜芦醇（SIRT1激活剂）和二甲双胍（AMPK激活剂）都能通过促进线粒体增殖来延长动物的寿命。雷帕霉素（mTOR抑制剂）则通过抗炎抑制iNOS活性，并提高eNOS活性，其最终效果也是促进线粒体再生。

典型的“地中海膳食”食谱

1、每餐至少食用6片石地全麦发酵面团制成的面包。

2、每天至少食用2个水果。

3、每天至少食用2盘蔬菜（绿叶青菜外加番茄、洋葱、大蒜、香草沙拉）。

4、每周食用1次肉类（羊、山羊肉为主）或少于1次，以烤或炖法烹饪。

5、每周食用1次鱼或海鲜或少于1次。

6、每周食用2-3次豆类。

7、每周食用3次坚果，每天食用橄榄油和3个鸡蛋。

食物与肠菌共同调节人体健康

“线粒体决定长寿”是一个看似简单但却复杂的现象，因为这里不仅涉及看得见摸得着的食物，还涉及成千上万无形的肠道微生物与食物的相互作用。微生物的种类及数量在很大程度上取决于食物的种类及数量，即微生物也是“挑食”的，比如产SCFA的细菌就很喜欢吃高纤维食物。换句话说，假如你经常吃素，那么你肠道中的SCFA就生成得较多，故抗炎活性高。

由膳食纤维经细菌发酵产生的SCFA具有抗炎性俨然已成共识，但最近看了一篇文献后感觉，SCFA并非抗炎那么简单，它们还能通过肠道糖异生合成葡萄糖，可以调节大脑-肠道食欲控制信号通路，由此控制体内葡萄糖稳态，防止积累脂肪和过度肥胖（1-s2.0-S009286741301550X-main.pdf）（见下图）。

You are what you eat应当改为You are what bacteria eat

长寿老人虽普遍存在节食导致的营养不良现象，但很少患有糖尿病和心血管病等炎症性疾病。深圳华大曾于2012年在Nature发表了一篇肠道菌群与2型糖尿病之间相关性研究的文章（2012-A_metagenome-wide_association_study_of_gut_microbiota_in_type_2_diabetes.pdf），它得出的结论是：2型糖尿病患者肠道菌群中度失调，产丁酸菌减少，机会性病原菌增加，另还有硫还原菌（SRB）与氧化胁迫抗性菌增加（见下图）。

图中SRB产硫化氢的特征引起了我的注意，而这篇文章中并没有谈及该菌及其所产硫化氢存在的意义。无独有偶，2014年发表在Nature上的另一篇文章同样谈到SRB，并说明西式膳食引起的硫还原活性升高源于肠道黏膜降解作用加速，但仍然没有阐释它有什么生物学意义（08212013-Nature-Article-Richness of human gut microbiome correlates with metabol.pdf）（见下图）。

硫酸酯合成菌是硫化氢产生菌的滋养菌

围绕SRB继续查找文献，得知肠道内耗氢而产硫化氢的细菌主要是δ-变形细菌——Desulfovibrio piger，它用于硫化氢合成的硫元素的可能来源有3个：食物、人体肠道粘液素中糖胺葡聚糖的硫酸酯化寡糖侧链和胆酸的磺酸基团。

可是，利用上述来源的硫元素都需要硫酸酯酶的催化。奇怪的是，这个细菌本身并无硫酸酯酶，因而不能直接利用游离的硫元素合成硫化氢，暗示它只能利用其它含有硫酸酯酶的细菌合成并释放的硫酸酯。

一项颇有说服力的研究有力地证明，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）就含有硫酸酯酶，其分泌的硫酸酯可能就是D. piger合成硫化氢的硫元素的来源，而多形拟杆菌正是肠道粘液素的降解者。

动物膳食成分可能是SRB的滋养者

SRB与食物的关系可能恰恰是破解饮食决定长寿的一条关键线索。我们猜想，那些只有动物膳食含有而植物膳食不含有的特殊营养成分可能充当着SRB滋养者的角色！这些膳食成分先促进多形拟杆菌生长，再促进SRB繁殖。

如果假定SRB产生的硫化氢不利于健康长寿，那么推测长寿老人肠道中可能很少或几乎没有SRB，而因患糖尿病和心血管病的老人肠道中可能有很多SRB。这是因为长寿老人常年吃素，而患糖尿病和心血管病的老人喜欢吃荤。

低剂量硫化氢也许是长寿的关键原因

有人可能要问，即使动物膳食与SRB之间存在必然联系，又如何把SRB与长寿挂上钩呢？近年来的研究表明，SRB产生的硫化氢也像一氧化氮一样存在剂量效应，低剂量对身体有益，而高剂量对身体有害。

SRB产生的硫化氢气体，理论上可以从肠道溢出进入血液循环。对于人体而言，SRB释放的硫化氢究竟是有害浓度还是有益浓度，尚待研究确定。不过，可以预期，如果SRB过度繁殖，其产生的硫化氢过多，对身体有害。反之，则对身体有益。

内源性硫化氢已被证明能延长线虫的寿命（ars%2E2013%2E5448.pdf）。从机理上来说，低剂量硫化氢可以结合线粒体呼吸链末端的细胞色素氧化酶，造成线粒体解偶联和线粒体再生，使细胞内活性氧水平大大降低，从而减少端粒损耗，人瑞就由此养成了！

高浓度硫化氢有百害而无一益

早已证明，高浓度硫化氢可以结合线粒体细胞色素氧化酶产生毒性，其毒性机理是大规模损害线粒体功能（pone.0119511.pdf）。线粒体功能受损就代表活性氧迸发，DNA损伤，端粒缩短，这样就必然使寿命缩短。

还有多篇早期文献提及硫化氢的基因毒性，即肠道产生的硫化氢可以直接损伤肠粘膜细胞DNA，并诱发肠癌（Mol Cancer Res-2007-Attene-Ramos-455-9.pdf）。假如我们能证明SRB产生的硫化氢足以破坏线粒体或诱导DNA损伤乃至基因突变，那么肠道菌群与寿命的相关性也就由此建立起来了。

最近刚刚发表的一篇文章指出，内源及外源硫化氢都可以通过抑制脂解作用促进脂肪沉积，因而有增肥作用（pone.0119511.pdf）。还有一篇文献提到，肠道细菌由硝酸盐经亚硝酸盐合成一氧化氮，必须有还原性的硫化物参与，而还原硫化物来自含硫氨基酸（如半胱氨酸）的发酵及SRB的硫酸酯还原（mbt0005-0379.pdf）。这就意味着SRB可以直接或通过一氧化氮间接发挥毒害效应。

我们在此提出一个初步假设：长寿老人多以素食为主，不吃或很少吃荤，肠道内产丁酸菌异常丰富（“吃素菌”），而代谢肉类成分的细菌包括多形拟杆菌和D.piger很少（“吃荤菌”）。因此，他们体内的硫化氢水平维持在较低水平，有利于线粒体再生和端粒保持，长寿也就水到渠成了。