免疫疗法引领抗癌革命

这位49岁的女士之前在自己的皮肤上去除了3个黑色素瘤，但现在病情正在进一步扩散。她左乳下一个数厘米大小的肿瘤已经深入到胸壁当中。肿瘤上的一些组织正因缺少血流而死亡。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的医生向她提供了实验性的两种药物组合治疗方案：Opdivo和Yervoy，它们均由百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）制造，都是增强免疫系统攻击肿瘤新药的排头兵。三周后，她回来服用第二剂药。

“当我检查她的时候，她什么也没有说，我开口道，‘等一下！’”这位女士的主治医生保罗？查普曼（Paul Chapman）说，“她说，‘它好像被溶解掉了。’”

在肿瘤之前存在的地方有一个洞——医生希望这个伤口会随着时间推移而愈合。查普曼从中提取了一些液体，没有在里面发现黑色素瘤细胞的存在。“我从事免疫疗法治疗已经有很长一段时间了，我们之前谈论和幻想过这样的反应，但我从没有看到过如此快的。”查普曼跳过了她的下一剂药，让她又多服用了两剂，直至患者因药物组合导致的腹泻而停止了治疗。这位女士的身上已经检测不到黑色素瘤了——对这样一种长久以来被视为几乎无法治愈的疾病来说，这个结果非常惊人。

周一上午，这个故事被当成案例报告发表在New England Journal of Medicine上，同期还有一项由142例患者参与的临床试验，对组合使用Opdivo和Yervoy跟单独使用Yervoy的效果进行了对比测试。结果显示，上述匿名女士的病例纯属侥幸，因为两种药物的组合虽然拥有前所未有的抗癌药效，但同样会引起毒性反应：50%的患者出现了严重或危及生命的副作用。但也有多达22%的患者（16人）达到了所谓的完全缓解。就像查普曼的患者一样，他们的癌症似乎被溶解了。

“对我来说，这是一种真正的图形展示，告诉我们免疫系统就坐在那里等待着。”纪念斯隆-凯特琳癌症中心路德维希协作实验室（Ludwig Collaborative Laboratory）的主任、新研究报告的首席作者杰德？沃尔科（Wolchok）说，“人体中存在做好充分准备杀死那些肿瘤的免疫细胞。但它们被束缚住了手脚。”

这些新型药物解放了人体自己的武器：被称为T细胞的杀手白血细胞。这种方案连同其他数项研究成果让癌症研究领域兴奋不已，我们可以在费城举行的美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research）年会上感受到这一点——在这里，研究人员正在公布或大或小的进展。为了启动人体的免疫系统，研究人员不仅用到了药物，而且还使用了经过基因改造的细胞和病毒。此外，他们还利用强大的基因测序技术，不仅用于对肿瘤进行分类和挑选药物，而且发明出能够让医生实时监测癌症的血检，让医生能够尽早发现并快速找出被证明有效的药物。

投资银行派杰（Piper Jaffray）的分析师们被这种兴奋情绪感染了。“我们正在参加费城的美国癌症研究协会年会，并对肿瘤学的发展速度叹为观止。”他们写道。派杰分析师认为，免疫刺激药物和基因工程工具的组合可能在未来20年让癌症治疗的产值达到如今医疗保健整体市场的规模：即年产值5，000亿美元。

在某种程度上，华尔街的金融家打的就是这种如意算盘，他们不希望目前的生物技术热潮（纳斯达克的iShares生物科技指数在两年时间里上涨了116%）走向终点。事实上，人们对这些新技术的忧虑有一部分在于它们的成本：患者服用Opdivo和Yervoy组合药物一年的花费可能达到27万美元。我们如何负担这些创新药物仍然是一个大问题。使用患者自己基因修饰细胞的其他免疫疗法可能要花费更多。

但这些创新是真实的。以下就是对它们的一份盘点：

免疫刺激药物

Opdivo和Yervoy的组合药物有着惊人的效果。周日，默克公司（Merck）宣布，其PD-1受体阻滞剂Keytruda（跟Opdivo很相像）治疗黑色素瘤的效果优于Yervoy。在对比临床试验中，Yervoy让11%患者的肿瘤缩小了。Keytruda让33%患者的肿瘤缩小了。而Opdivo和Yervoy组合药物的这个比例是66%。目前尚不清楚接受新疗法患者的生存期有多长——这项研究进行的时间还不够长——但肯定要大大长于Yervoy单一疗法平均4.4个月的生存期。

医生们会讨论，这种疗法是否应该被用于治疗所有的黑色素瘤患者，或者组合药物引起的副作用是否意味着患者应该首先尝试单一的Keytruda或Opdivo疗法。但沃尔科表示，他向黑色素瘤患者提供的标准疗法即为一项提供组合药物的扩大使用临床试验。测试这种组合疗法的更大规模临床试验预计在数月后启动。百时美施贵宝不愿透露自己何时会向美国食品和药品管理局（FDA）提出新疗法用于治疗的审批申请。

与此同时，技术进步的诞生速度非常快，以至于很难对它们进行分门别类。默克和百时美施贵宝都宣布，Keytruda和Opdivo在治疗非小细胞肺癌方面都呈现出积极效果，而且Keytruda还对间皮细胞瘤有疗效——这是一种可能由石棉引发的罕见癌症。在一项治疗恶疾三阴性乳腺癌的早期临床试验中，阿斯特捷利康（AstraZeneca）的一种类似药物让19%患者的肿瘤缩小了。

杀手细胞

免疫疗法一些最引人注目的故事来自于CAR-T（嵌合抗原受体修饰的T细胞）领域，其中CAR（嵌合抗原受体）被用于修饰白血细胞（或称T细胞），让它可以对肿瘤发动攻击。CAR-T造就了这样一些故事，血癌患者的肿瘤真的通过免疫反应被溶解了，但就像Opdivo和Yervoy组合疗法所实现的完全缓解，这实际上可能具有危险性（你可以在此处阅读一则这样的事例）。在这些免疫细胞技术激起的兴奋情绪中，多家生物技术初创公司已经应运而生，其中包括Juno Therapeutics和Kite Pharma。

不过，到目前为止，CAR-T只在治疗血癌时起效——从很多方面来说，血癌是更容易攻击的目标。如今，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的研究人员正跟诺华公司（Novartis）展开合作，呈现CAR-T靶向间皮素的临床研究数据——间皮素是很多肿瘤细胞表面都存在的一种蛋白质——被试者包括两名罹患严重卵巢癌的患者，两名罹患上皮样间皮瘤的患者，以及一名罹患胰腺癌的患者。

好消息是，当CAR-T被注入病灶时，并没有发生什么特别可怕的事情（不过，患者会非常不舒服，并出现败血症、肺部积液和贫血等症状）。没有病例出现细胞激素释放症候群——这是一种极端的、可能致命的免疫反应，一些血癌患者曾出现过这种状况。

CAR-T细胞似乎紧盯着肿瘤不放——包括心脏周围体液里的癌细胞——同时不会造成损害和引起炎症。不过，我们还处于早期阶段，无法知道CAR-T细胞是否在摧毁肿瘤。研究能够确定的只有，四名患者的病情保持了稳定——这一次肿瘤没有被溶解。

米歇尔？萨德兰（Michel Sadelain）充满希冀，同时又保持着谨慎的态度——他是纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一名研究人员，同时也是Juno Therapeutics公司的联合创始人之一。“在四周时间里把病情稳定下来，这令人鼓舞，但我们不能予以过度解读。”他说道。不过，萨德兰把希望寄托在meso-CART（译注：其中meso是指间皮素）上面，这正是Juno Therapeutics公司在研发的技术。“如果毒性反应能够被控制，我相信这会是一个大事件。”他如是说。

研究人员还得到了使用T细胞治疗一种罕见病的研究数据，即爱泼斯坦-巴尔病毒相关的淋巴增生性障碍。在患者接受移植手术后——通常是骨髓移植手术——一种能够引发单核细胞增多症的病毒会导致患者出现继发性癌症，上述疾病就会发作。这是一种罕见疾病，但非常适合采用免疫细胞治疗：白血细胞非常擅于攻击受病毒感染的细胞，而患者的免疫系统已经失效。使用其他患者捐献的T细胞，研究人员得以在63%的患者身上减少或消除癌细胞。这种疗法已经被美国食品和药品管理局授予突破性疗法资格，但尚未被制药公司授权出去。Atara Biotherapeutics公司拥有授权该疗法的独家选择权。

诊断癌症的血检？

另一个伟大想法是所谓的液体活检（liquid biopsy），其中研究人员可以通过一次血检发现癌症DNA的标志物。在癌症研究协会的年会上，来自于瑞典于默奥大学（Ume？ University）辐射科学部门的研究人员得以使用该技术确定肺癌患者何时会对辉瑞公司（Pfizer）的抗癌药物Xalkori产生耐药性。不过，这种检测手段的影响要大得多。

去年，在纽约举行的福布斯医疗保健峰会上，DNA测序行业领头羊宜曼达公司（Illumina）首席医疗官、美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）前负责人理查德？克劳斯纳（Richard Klausner）就这项技术的潜力进行了早期的考察。

“我们现在知道肿瘤会产生一种现象，在非常早期的阶段，它们的DNA会进入人体循环。”克劳斯纳说，“我们现在可以用难以置信的精度进行测量。我认为，在未来几年内，我们所能看到的癌症研究突破性进展之一将是这样一种可能性，即血检或尿检可以被用于诊断早期阶段的癌症。”

很多这些技术进步距离走向市场还有数年之遥。而医生的热情是可以预期到的，这在一定程度上是因为过去的形势太过严峻。即使在Opdivo和Yervoy组合疗法的研究中，142例患者中也有126例的癌症没有得到完全根治。此外，即使在CART治疗白血病效果最好的研究中，每10例患者中也有2或3例没有起效，患者很可能还是会死亡。但在癌症研究的世界中——情况常常是，艰苦卓绝的研究只能让患者的生命多延长几个月的时间——这能够被当作我们怀抱希望的理由。

“我们正处在一场革命当中。”在癌症研究协会关于免疫疗法的新闻发布会上，乔治城大学（Georgetown University）的路易？韦纳（Louis Weiner）说，“我不认为这是一种夸张的说法。我们这个行当里很少出现这种观察意见。免疫疗法真正令人兴奋的地方在于，它不仅适用于一种疾病。”