Front Immunol ：妊娠期糖尿病的趋化因子

背景：近年来，妊娠期糖尿病(GDM)的发病率在全球范围内迅速上升，构成了一个重大的公共卫生问题。妊娠期糖尿病会导致不良的围产期短期并发症(如子痫、先兆子痫、胎盘功能障碍、糖尿病胎儿病变和黄疸等)。以及长期代谢紊乱并发症(例如，患高血压、2型糖尿病(T2 DM)、代谢综合征和动脉粥样硬化等风险增加)。在后代和母亲身上。妊娠期糖尿病(GDM)中趋化因子的研究结果喜忧参半。这项荟萃分析的目的是探讨妊娠期糖尿病患者的趋化因子浓度是否与对照组不同。到目前为止，GDM还不能治愈，因为它的发病机制还不清楚。因此，新的多学科治疗方法的出现是必然的发展。目前，越来越多令人信服的研究证据已经出现，将低度炎症状态与妊娠期糖尿病联系起来。已知在低度炎症状态下的免疫激活会降低β细胞功能，促进2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。

  在这些免疫激活生物标志物中，趋化细胞因子(趋化因子)网络在妊娠期糖尿病的发病机制中起着重要作用。临床前研究已将趋化因子分为四个亚家族，即C、CC、CXC和CX3C，通过半胱氨酸残基(保守在N端附近)的位置和存在来识别。有证据表明，在生理和病理妊娠过程中，它们在免疫系统和母胎界面上都发挥着重要作用，它们与一组7个跨膜G蛋白偶联受体(GPCRs)相互作用。具体地说，趋化因子网络涉及妊娠期间众多免疫激活因子之间的相互作用，包括免疫协调和细胞迁移之间的微妙合唱，维持母婴耐受的母胎界面，以及将免疫细胞吸引到持续的炎症部位。考虑到它们在免疫协调和协调免疫细胞的精确时空组织中的作用，趋化因子是连接生理性和病理性妊娠炎症以及协调GDM炎症串扰发病机制的首选候选因子。

方法：按照系统综述和荟萃分析(PRISMA)指南的首选报告项目，系统地搜索Web of Science、Embase、Cochrane Library和PubMed数据库，查找2021年8月1日之前发表的关于趋化因子和妊娠期糖尿病的任何语言的文章。GDM患者和对照组之间趋化因子浓度的差异是通过标准化平均差(SMD)和95%可信区间(CI)来确定的，该差值是在对符合条件的研究进行荟萃分析时计算的，该分析使用了带有约束最大似然估计器的随机效应模型。

结果：17项研究符合荟萃分析的纳入标准。总共，他们包括9种不同的趋化因子比较，涉及5158名参与者(1934名妊娠期糖尿病患者和3224名对照组)。结果表明，GDM患者外周血中趋化因子(CCL2、CXCL1、CXCL8、CXCL9和CXCL12)水平明显高于对照组。而GDM组趋化因子CCL4、CCL11和CXCL10明显低于对照组。此外，亚组分析揭示了趋化因子作为生物标志物在GDM患者的实验室检测(不同样本类型和检测方法)和临床特征(种族和体重指数)方面的潜在作用。

图1 妊娠期糖尿病患者和对照组之间趋化因子的森林图。研究妊娠期糖尿病与对照组趋化因子效应大小的差异。每个数据标记代表一项研究，数据标记的大小与该研究中的总人数成正比。每种趋化因子的总效应大小用菱形表示；GDM表示妊娠期糖尿病；SMD表示标准化平均差。

图2 妊娠期糖尿病患者与对照组的Egger漏斗图。妊娠期糖尿病患者趋化因子及趋化因子受体与对照组比较，t=2.03p值=0.061。艾格漏斗图评估发表偏见。曲线图显示纳入荟萃分析的研究的研究大小与效应大小的函数关系。这些点代表每项研究。妊娠期糖尿病，妊娠期糖尿病。

表1 妊娠期糖尿病患者和对照组趋化因子亚组分析。

图3 妊娠期糖尿病胰岛微环境中复杂的趋化因子网络。趋化因子系统在妊娠期糖尿病胰岛微环境中发挥着多种作用。首先，胰岛会受到遗传或环境因素的早期损害。然后，趋化因子还可以使多种免疫细胞进入胰岛部位，发挥免疫攻击作用。所有这些过程都会影响内质网压力，导致胰岛素分泌能力下降。此外，GDM进展的特征是由b细胞损伤引起的促炎趋化因子/细胞因子的渐进性分泌。由于这一过程，胰腺组织中招募了各种免疫细胞类型(即CD8+T细胞、CD4+T细胞(Th1细胞和Th17细胞)、NK细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞)。这些免疫细胞进一步释放更多的先天炎性细胞因子，导致b细胞死亡迅速增加。妊娠期糖尿病；NK，自然杀手。(由AK绘制)。

结论：GDM与多种趋化因子(CCL2、CCl4、CCL11、CXCL1、CXCL8、CXCL9、CXCL10和CXCL12)有关。因此，有必要考虑将这些趋化因子作为妊娠期糖尿病发病的潜在靶点或生物标记物。值得注意的是，亚组分析的信息强调了探索这种关联的潜在机制的重要性，以便开发新的个体化临床和治疗策略。

原文出处： Liu H,  Liu A,  Kaminga AC,et al.Chemokines in Gestational Diabetes Mellitus.Front Immunol 2022;13