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贝伐珠单抗的中国人群标准剂量是多少?你真的知道吗?

2022-06-13 蒲公英早读 蒲公英早读

贝伐珠单抗的中国特色式用法用量!

“ 贝伐珠单抗在中国临床中的实际用法用量一直是医学会议,临床交流中绕不开的话题。从15mg/kg,10mg/kg,7.5mg/kg,5mg/kg,甚至再到3.75mg/kg,在真实临床中都一直并存。那真实的说明书是怎么写的?这些中国特色式用法用量又是怎么来的呢?”
上篇
一、中国特色式用法用量
贝伐珠单抗在肿瘤治疗中是一个神奇的药物,疗效确切,广谱高效;而它在中国临床中的真实的用法用量更是一个“神奇”的存在。
 
有研究机构调研过,贝伐珠单抗在中国真实临床中的实际使用情况:NSCLC和妇科肿瘤为例,在说明书和中外指南中都是推荐给予15mg/kg,但在真实临床中却是参差不齐从15mg/kg,10mg/kg,7.5mg/kg,5mg/kg,甚至再到3.75mg/kg,再甚至是200mg固定剂量,在真实临床中却都一直并存着。
明明说明书和指南都写明了15mg/kg,为什么在临床中还能这样用法用量满天飞?调研之后,无非有以下几种原因:
 
1、经济因素:
 
既往只有罗氏原研贝伐珠单抗时,产品价格昂贵,且不在医保,为了用上好药,通过降低剂量,从而降低患者用药门槛,减轻经济负担。这在既往无可厚非,但随着入选国家医保,以及多轮降价,自费部分已经都能达到绝大部分患者可负担的起的价格。
2、安全性顾虑:
 
既往因新药价格高昂,往往只能在最后线,最晚期的患者中使用,被拿来作为“救命稻草”。而终末期的患者ECOG体能评分都较差,所以耐受不了足剂量的治疗,甚至将未被确定的不良反应,关联到药物的不良反应上,比如出血风险增高,高血压风险增高,其实这些都已经在早期的试验中,验证15mg/kg足剂量并未显著带来不良反应的升高。
还有一种论调是,中国人体质不如欧美人种,耐受性差。这也早有中国人种数据验证,中国人群,并未显著增加不良反应。究其根本,其实也是一种“病夫”文化,自卑心态。
3、疗效是否增加的顾虑:
 
有部分临床专家和患者认为增大剂量未必同时增加疗效,认为7.5mg可能就够了。其实片面的感知,不如去对照一下大样本的上市后四期临床研究人群数据。
 
我们都知道,药物在上市后,都会启动进行长期大规模四期临床研究,以进一步监测安全性,同时积累更多疗效数据。
贝伐珠单抗的四期临床研究——SAiL研究,广泛纳入了全球多中心患者,其中88%接受贝伐珠单抗15mg/kg的治疗;其中,中国患者均接受的15mg/kg剂量。对比中国患者于整体人群,我们发现了有趣的结果,中国患者的疾病进展时间(TTP)、总体生存、客观缓解率等疗效终点,均优于总体人群。该结果可以解读为,15mg方案可为中国患者带来更多临床获益。
因此,足剂量治疗是保证良好疗效的重要基础。贝伐珠单抗以其出色的疗效在多瘤种的临床治疗中获得了广泛认可。在NSCLC和妇科肿瘤中,贝伐珠单抗的标准剂量为15mg/kg,这一剂量设定的背后有着充分的科学合理性及广泛的临床循证支持。
二、15mg足剂量的合理性
接下来,我们来看看15mg方案背后的科学合理性,包括药代动力学、药效动力学及NSCLC的临床疾病特征。
首先,贝伐珠单抗的药效动力学具有明显的剂量依赖性特征。我们知道,贝伐珠单抗的主要作用机制是通过中和血液中的VEGF,从而抑制新生血管生成,达到抑制肿瘤生长的效果。血管内皮细胞增殖,是血管生成的重要环节,因此在体外研究中,可通过考察内皮细胞增殖来反应贝伐珠单抗的疗效,也就是左图所呈现的研究数据:随着贝伐珠单抗抗体浓度的增加,内皮细胞数量逐渐减少,增殖明显放缓。与此对应,在体内动物模型中我们发现,贝伐珠单抗给药剂量越高,小鼠体内肿瘤生长越缓慢,也就是说,肿瘤抑制效应同样呈现剂量依赖性。
为实现更高体内药物浓度,提高给药剂量是合理的方式。
Gordon MS发表在JCO杂志上的2001年一项早期的I期临床研究显示,在0.1mg/kg-10mg/kg的剂量范围内,体内药物浓度随给药剂量升高而增加。因为该研究实施时间较早,尚未将剂量拓展至15mg/kg。
提高贝伐珠单抗给药剂量不仅可提高血药浓度,而且可提高体内药物暴露水平。
以药时曲线为例,高水平的药物暴露可以体现为持续性的高体内药物浓度,即药时曲线下面积更大。
2008年JCO杂志一项在晚期实体瘤患者中进行的I期临床研究显示,在一定范围内,贝伐珠单抗的曲线下面积与给药剂量成正比,右侧柱状图可看出,15mg/kg给药曲线下面积为5mg/kg给药的3倍还要多(3971 VS 1141)。
在中国人群中进行的I期临床研究同样证实上述的药动学特征。该研究给予受试者5mg、10mg、15mg 3个固定剂量后,无论是最大血药浓度,还是曲线下面积,均与给药剂量呈正相关。
三、总结
通过上边的中国特色式用法用量,和贝伐珠单抗不同剂量临床试验以及药代动力学数据剖析,让我们来对以上内容做一个总结:
 
从治疗合理性而言,15mg/kg贝伐珠单抗有利于实现更高、更持久的体内药物浓度,从而实现更好的疾病控制与生存获益;
下篇
一、AVAIL研究的剂量悖论
III期RCT AVAiL研究:存疑的“剂量悖论”
 
关于部分粉丝提到AVAIL研究,我们首先要来了解一下,它是一项不那么“完美”的III期临床研究。该研究发表于2009年JCO发表的AVAIL研究,纳入1043例晚期或复发非鳞非小细胞NSCLC患者,按照1:1:1比例随机分为3组(其中安慰剂对应贝伐珠单抗两个剂量7.5mg和15mg组,因此图中显示了4组),在化疗基础上,联合安慰剂或两个剂量的贝伐珠单抗进行治疗。
其结果认为,相比7.5mg/kg,15mg/kg并未展现出疗效优势,也就是“剂量悖论”。即便如此,7.5mg剂量所呈现的PFS相对对照并不那么出彩,中位PFS分别为6.7与6.1个月,然而0.6个月的延长却带来了0.003的显著性p值。
反观该研究设计存在诸多缺陷,这些缺陷很可能是导致“剂量悖论”的重要原因:
 
  • 首先,该研究虽然为随机双盲研究,但盲性设置仅针对贝伐珠单抗vs安慰剂,而对于贝伐珠单抗两个剂量之间未作盲性设置,因此研究实施者、受试者主观判断可能导致疗效、安全性结果偏离真实情况;
  • 第二,研究统计学方面,并未给贝伐珠单抗两个剂量组之间的比较预留统计效力,因此,贝伐珠单抗的两个剂量组之间无法进行统计学比较。
  • 第三,研究在实施中期进行了方案修订,将主要终点OS与次要终点PFS对调,可能也因此干扰终点事件相关数据收集,并影响最终分析结果。
因此,我们可以认为,AVAiL研究结果的参考价值较为有限。
二、一线治疗15mg足剂量活得久、活得好
其实在AVAiL研究之前,进行了一项II期临床研究AVF0757g研究,AVF0757g研究于2004年发表在JCO杂志,该研究在晚期NSCLC中比较了卡铂/紫杉醇方案及再次基础上联用贝伐珠单抗的疗效与安全性。该研究设置了两个贝伐珠单抗剂量——7.5mg与15mg。该研究结果发现,相比7.5mg方案,15mgPFS与ORR获益更佳。值得一提的是,该研究允许对照组患者发生疾病进展后,可交叉至15mg/kg剂量组,因此,该研究实际情况很可能优于统计结果。
汇总更多RCT结果,进行荟萃分析发现,15mg/kg相比7.5mg/kg的治疗优势进一步凸显。研究发现,15mg/kg贝伐珠单抗可增加24%的2年生存机会,且此增量具有显著性。而7.5/kg剂量则无此效应。至此,我们可以发现,15mg/kg是贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的最佳获益剂量。
综上两个研究,锁定了15mg/kg剂量方案。那我们来看看相关的中国研究。BEYOND研究是一项在中国患者中开展的III期双盲、安慰剂对照RCT。该研究纳入276例晚期非鳞NSCLC患者,1:1随机分为两组,分别接受15mg/kg贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇,或接受安慰剂+卡铂/紫杉醇治疗,随后分别接受贝伐珠单抗单药或安慰剂维持治疗。主要终点为PFS。
贝伐珠单抗15mg剂量在BEYOND研究中全面绽放了疗效优势。相比安慰剂组,联用贝伐珠单抗可降低60%疾病进展风险与32%死亡风险,且贝伐珠单抗组治疗缓解率是安慰剂组的2倍。
而且,贝伐维持治疗时间越久,死亡风险越低!!!
 
ARIES通过时间依赖性COX回归模型分析诱导期后的累积死亡风险,计算贝伐治疗每增加一个周期后死亡的风险比,结果显示,贝伐第1个周期至第8个周期治疗期间,死亡风险下降的百分比在3%-20%之间,每增加1个周期,死亡风险平均降低2.7%。
 
BEYOND研究中贝伐珠单抗的治疗时间更长,OS达到24.3个月!!!
三、总结
通过上篇的中国特色式用法用量,和贝伐珠单抗不同剂量临床试验以及药代动力学数据剖析,再到今天的AVAIL研究的剂量悖论,AVF0757g研究一线治疗15mg力压7.5mg方案,来自中国的BEYOND研究,足剂量,活得长,活得久!!
让我们来对以上内容做一个总结:
从治疗合理性而言,15mg/kg贝伐珠单抗有利于实现更高、更持久的体内药物浓度,从而实现更好的疾病控制与生存获益;
来自中国大型III期RCT的启示,该研究证实,在卡铂/紫杉醇基础上联用贝伐珠单抗15mg/kg,可为晚期NSCLC患者降低60%疾病进展风险与32%死亡风险;
除了贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇的标准方案,多项中国/亚洲临床研究证实,基于贝伐珠单抗15mg/kg的多样联合治疗方案可为晚期NSCLC带来明确治疗获益;
 
安全性方面,贝伐珠单抗≤15mg/kg给药无剂量依赖性毒性反应,15mg/kg方案耐受性良好,常见不良反应如高血压、蛋白尿可识别、易处理;
 
最后,贝伐珠单抗历经二次医保谈判,大幅降低了治疗成本,减轻了患者经济负担。
 
总而言之,15mg/kg贝伐珠单抗是晚期NSCLC和妇科肿瘤治疗的标准剂量,疗效出色,耐受性良好,具治疗性价比。

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