JAMA：阿利吉仑防治心血管疾病应用前景或堪忧

研究要点：

动物试验显示，阿利吉仑（肾素抑制剂）对动脉粥样硬化发展有抑制作用。因此，研究人员开展了一系列临床研究来评估阿利吉仑对动脉粥样硬化病情进展的作用。 AQUARIUS研究显示，阿利吉仑并未延缓动脉粥样硬化进展。 ALTITUDE研究显示，对于患有2型糖尿病、慢性肾病以及心血管疾病的受试者，阿利吉仑组别心血管事件发生率高于对照组。 ASTRONAUT研究结果也表明，对于因左室收缩功能障碍导致心衰住院的患者，阿利吉仑不能降低心血管疾病死亡以及心衰住院率。此外，阿利吉仑组高血钾以及高血压的发生比对照组更常见。 考虑到ACEI类药物在指南中的地位，这些药物与ARB类药物良好的兼容性，以及HOPE及EUROPA研究的有力结果（ACEI类药物对二级预防有效），想要有其他药物来取代ACEI类药物并再进行一次阿利吉仑的大型研究恐怕有些难度。 基于阿利吉仑可以降低血压这一事实，或许阿利吉仑可用于患有冠心病及高血压且不耐受ACEI及ARB类药物的患者。

统计数据显示，全球25岁以上人群中血压增高患者的比例约为40%。当血压值从117/75mmHg开始，血压水平与冠脉疾病风险显著持续相关。血浆肾素水平与未来心血管事件发生风险相关，此外，动物试验显示，阿利吉仑（肾素抑制剂）对动脉粥样硬化发展有抑制作用。因此，研究人员开展了一系列临床研究来评估阿利吉仑对动脉粥样硬化病情进展的作用。【原文下载】

AQUARIUS研究

在AQUARIUS研究中，研究人员利用血管内超声（IVUS）观察了阿利吉仑对高血压前期患者人群冠脉粥样硬化的作用。在这项研究中，613名患者被随机分配成两组，一组每天口服阿利吉仑300mg，一组口服安慰剂。所有患者均患有冠脉疾病，收缩压介于125-139mmHg之间，并且具有两个心血管疾病危险因素。最终，458（74.7%）名患者接受这一试验达72周，并进行了IVUS检测。结果显示，试验组和对照组之间主要终点和次要终点无显著差异。本次研究主要终点的预期是两组之间粥样斑块体积之间存在0.8%的差异，而最终结果是两组之间存在0.4%的差异，无统计学意义。

但是，试验组与对照组相比，心血管并发症（主要指冠脉血运重建）减少，其中阿利吉仑组26人；对照组50人。此外，试验组心血管事件（死亡、非致死性心梗、非致死性脑卒中）发生情况要少于对照组，不过研究人员并未指出其中某些心血管事件是否发生在同一患者身上。

ALTITUDE研究

在这项研究中，8561名患者被随机分配至阿利吉仑组及安慰剂组，此外所有患者均接受ACEI类或ARB类药物。这些患者均患有2型糖尿病、慢性肾病以及心血管疾病。结果显示，主要心肾风险在发生率试验组为18.3%，对照组为17.1%。二次复合终点的发生率试验组为13.8%，对照组为12.6%。很显然，在ALTITUDE研究中，除因心衰住院意外的所有心血管事件，阿利吉仑组均高于对照组。

ASTRONAUT研究

ASTRONAUT研究结果也表明，对于因左室收缩功能障碍导致心衰住院的患者，阿利吉仑不能降低他们心血管疾病死亡以及心衰住院率。此外，阿利吉仑组高血钾以及高血压的发生比对照组更常见。

因此，对于AQUARIUS研究中两组之间的差异，研究人员应分析一些数量较小的事件以及本次研究并没有采用的研究数值。由于AQUARIUS研究并未达到预期值，一些次要终点以及其他研究发现或许会很重要。此外，考虑到AQUARIUS研究的研究对象和ALTITUDE研究以及ASTRONAUT研究有所不同，这项研究或许可以得出这种假设：阿利吉仑对罹患冠心病但未合并糖尿病及严重肾脏功能损伤的患者具有临床效果。

但是验证这样一种假设需要一项大型临床研究，并且还将面临很多挑战。之前的三项研究(ALTITUDE, ASTRONAUT，ONTARGET)显示，联用两种肾素血管紧张素系统抑制剂可导致高血钾、高血压以及肾功能损伤的升高，因此新的研究最好应在没有肾素血管紧张素使用的基础上使用阿利吉仑。此外，考虑到ACEI类药物在指南中的地位，这些药物与ARB类药物良好的兼容性，以及HOPE及EUROPA研究的有力结果（ACEI类药物对二级预防有效），想要有其他药物来取代ACEI类药物并再进行一次阿利吉仑的大型研究恐怕有些难度。

那么，肾素血管紧张素系统抑制剂在心血管疾病的二级预防中到底占据怎样的地位？血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体阻滞剂可使患者获益，并且可以改善冠脉疾病患者的临床预后。除非有更多的研究证据，肾素抑制剂在这一领域的作用将会被限制。基于阿利吉仑可以降低血压这一事实，或许阿利吉仑可用于患有冠心病及高血压且不耐受ACEI及ARB类药物的患者。

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Tardif JC, Grégoire J.Renin-angiotensin system inhibition and secondary cardiovascular prevention.JAMA. 2013 Sep 18.