LEUKEMIA：克隆性骨髓生成易导致慢性肾病的不良结局

克隆性造血 (CH) 是一种与年龄相关的现象，其特征是多克隆白细胞逐渐被一个或多个以体细胞突变或镶嵌染色体改变 (mCA)]为标志的克隆所取代。慢性肾病 (CKD) 是一种常见的全球健康问题，其定义为估计肾小球滤过率 (eGFR) 低和/或尿白蛋白与肌酐比 (uACR)升高。CH 和 CKD 之间的具体关系尚未确定。在一项研究中，研究者试图在英国生物银行 (UKB) 中评估 CH 和 CKD 之间的关系。

他们在 5449 名（2.9%）符合条件的英国生物银行参与者（n  = 190,487 中位年龄 = 58 岁）中发现了 CH，定义为镶嵌染色体异常 (mCA) 和/或驱动突变。CH 与根据胱抑素-C 估计的肾小球滤过率呈负相关（eGFR.cys；β  = -0.75，P  = 2.37 × 10 ^–4），但与根据肌酐估计的 eGFR 无关，并且与由 eGFR 定义的 CKD 特异性相关。 cys < 60（OR = 1.02，P  = 8.44 × 10 ^–8）。

图 1：CH 与较低的 eGFR 评分相关。

发现和验证队列的荟萃分析（有 CH 的病例，n  = 5449；没有 CH 的对照，n  = 185,038）。A eGFR.cys：CH，中位数= 84.4; 不含 CH，中位数 = 88.6（P  < 0.001；Mann-Whitney 检验），B eGFR.creat：CH 中位数 = 88.7；无 CH，中位数 = 90.7（P  < 0.001），C eGFR.creat.cys：CH，中位数 = 87.2；无 CH，中位数 = 90.4 ( P  < 0.001)。

图 2：CH 与从胱抑素-C 估计的 eGFR 特异性负相关。

eGFR.cys：从胱抑素-C 估计的 eGFR，eGFR.creat：从肌酐估计的 eGFR，eGFR.creat.cys：从肌酐和胱抑素-C 估计。正方形大小代表每个 eGFR 分数的精度。

在没有普遍髓系肿瘤的参与者中，eGFR.cys 与髓系 mCA 相关（n = 148, β  = -3.36, P  = 0.01) 和体细胞驱动突变 ( n  = 3241, β  = -1.08, P  = 6.25 × 10 ^–5 ) 与髓系肿瘤 (myeloid CH) 相关，特别是CBL、TET2、JAK2、PPM1D和GNB1但不是DNMT3A或ASXL1。在没有心血管疾病或髓系肿瘤病史的参与者中，与那些没有髓系 CH 的患者相比，髓系 CH 增加了 CKD 不良结局的风险（HR = 1.6，P = 0.002) 。孟德尔随机化分析为 CH 和 CKD 之间的因果关系提供了暗示性证据（P  = 0.03）。

图 3：孟德尔随机化使用稳健的调整曲线评分 (MR-RAPS) 来估计与 CH 相关的 SNP 对其与 CKD 相关的影响的影响。

A:使用具有CH在相关联的380个SNPs独立自由分析P  <0.001。MR-RAPS 测试估计 CH 对 CKD 有显着的积极影响（OR = 1.014，CI 95%：1.003–1.024；P  = 0.03）。B:使用 28 个与 CH 相关的 SNP 进行保守分析，P  < 1 × 10 ^-5。回归线以蓝色表示，轴显示 SNP 对 CH 和 CKD 影响的 β 系数。

图 4：不良结果的风险因素

基线风险因素包括年龄、性别、吸烟状况、HDL、HbA1c、收缩压、hs-CRP、BMI，并针对 10 个遗传主成分进行了校正。显示了相对于基线模型添加 CH、eGFR.cys 和 uACR 对 AUC 的影响（发现和验证队列的荟萃分析）

图 5：髓系 CH 可预测 CKD 的不良结果。

森林图显示根据 eGFR.cys 分层的数据为健康（≥90）、轻度 CKD（≥60 至 <90）和中度 CKD（≥15 至 <60）。不良结局的风险由所有组的髓系 CH 预测，但 对于中度 CKD 参与者尤其显着（HR = 1.6，P = 0.002）。

图 6：根据是否存在髓系 CH 对三个 CKD 组的 Kaplan-Meier 生存估计。

对每组报告了对数秩检验P值，以及研究进入后 0、2.5、5、7.5 和 10 年的风险数字。

总的来说，CH 在良性疾病发病机制中的作用差异很大，取决于定义克隆的内在因素以及影响炎症环境的外在因素。在这项研究中，研究者已经证明 CH 与 CKD 相关，并且比这种常见疾病的常规危险因素具有不利的预后。研究结果表明，在 CKD 中筛查 CH 可能具有帮助预测结果的临床价值。

原始出处：

Dawoud, A.A.Z., Gilbert, R.D., Tapper, W.J. et al. Clonal myelopoiesis promotes adverse outcomes in chronic kidney disease. Leukemia (2021). https://doi.org/10.1038/s41375-021-01382-3