盘点：近期肾病研究进展（三）

肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习

【1】Front Genet：Acyl-CoA硫酯酶8和11是透明细胞肾细胞癌的新型生物标志物

透明细胞肾细胞癌(ccRCC)本质上是一种代谢紊乱，其特点是几种代谢途径的重新编程。酰基辅酶A硫酯酶（ACOTs）是参与脂肪酸代谢的关键酶，然而，ACOTs在ccRCC中的作用仍不清楚。最近，有研究人员探索了ACOTs在ccRCC中的表达及其诊断和预后的价值。

研究人员利用癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达数据库(GEO)的三个线上ccRCC数据集，测量了ACOTs在配对的正常组织和肿瘤组织中的表达情况。结果表明，ACOT1/2/8/11/13在ccRCC样本中显著下调。特别是ACOT11几乎在每一对匹配的正常肿瘤中都有所下降，且ROC曲线分析（AUC=0.964）表明具有极高的诊断价值。研究人员在在ccRCC细胞系和临床样本中进一步验证了ACOT11表达的mRNA和蛋白水平的。更多的是，临床相关性分析和生存分析表明，ACOT8与疾病进展相关，是ccRCC不良结果的独立预测因子。此外，功能分析表明ACOT8在调节氧化磷酸化（OXPHOS）中的潜在作用，相关性分析显示ccRCC中ACOT8与铁死亡相关基因之间存在关联。

最后，研究人员指出，ACOT11和ACOT8分别是ccRCC诊断和预后的有前景的生物标志物，ACOT8可能通过调节OXPHOS和铁死亡影响ccRCC的发展和恶化。他们的发现可能为ccRCC的精准诊断和个性化治疗提供新的策略。

【2】Kidney Int：免疫检查点抑制剂在肾移植癌症患者中的安全性和有效性的多中心研究

免疫检查点抑制剂（ICI）广泛用于各种恶性肿瘤。然而，其在肾移植患者中的安全性和有效性还不明确。

最近，有研究人员对2010年1月至2020年5月期间接受ICIs的69例肾移植患者进行了多中心回顾性研究。对于安全性，研究人员评估了急性移植排斥的发生率、时间和风险因素。对于疗效，他们评估了所研究队列中最常见的癌症--皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤的客观反应率和总生存率，并与未接受ICI的分期匹配的23名鳞状细胞癌患者和14名肾移植的黑色素瘤患者进行了比较。研究结果表明，ICI治疗后，69名患者中有29名（42%）出现急性排斥，其中19名患者失去了异体移植物，而非ICI队列的急性排斥率为5.4%。从ICI开始到发生排斥反应的时间中位值为24天。与较低排斥风险相关的因素是mTOR抑制剂的使用（OR 0.26；95%CI，0.09-0.72）和三联免疫抑制剂（0.67，0.48-0.92）的使用。在鳞状细胞癌和黑色素瘤亚组中，客观响应率分别为36.4%和40%。在鳞状细胞癌亚组中，接受ICI治疗的患者总生存期显著延长（总生存期中位数19.8个月vs.10.6个月）；而在黑色素瘤亚组中，组间总生存期在两组之间没有差异。

最后，研究人员指出，ICI与肾移植患者的高排斥风险相关，但也许能改善癌症结果。因此，还需要进行前瞻性研究来确定最佳的免疫抑制策略，从而改善患者的治疗结果。

【3】PLoS One：原发性甲状旁腺功能亢进症患者甲状旁腺切除术后的急性和长期肾功能

在肾移植患者中，甲状旁腺切除术与肾功能急性下降有关。在原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）患者中，甲状旁腺切除术对肾功能的急性和慢性影响尚未得到广泛的研究。

最近，有研究人员进行了一项回顾性队列研究，包括了494名因PHPT接受甲状旁腺切除术的患者。研究共包括了391名(79.1%)女性患者，422名(85.4%)非非裔美国人，年龄中位数为58岁。术前血清肌酐、PTH和总钙水平中位数（第一和第三分位数）分别为0.81 mg/dL（0.68-1.01）、154.5 pg/mL（106-238.5）和10.9 mg/dL（10.3-11.5）。术前eGFR的中位数（第一和第三四分位数）为86 mL/min/1.73 m2（65-101.3）。术后，eGFR急性下降的中位数为21 mL/min/1.73 m2（P<0.0001）。41.1%的患者发展为1期AKI，5.9%发展为2期AKI，1.8%发展为3期AKI。单变量分析中，急性eGFR下降（%）与年龄和PTH、钙和术前肌酐水平相关。多变量分析显示，急性变化与年龄和术前离子钙、磷和肌酐值有关。12个月的变化与性别、术前肌酐和25OHD有关。60.7%的患者在急性发作后发生eGFR永久性降低。

最后，研究人员指出，PHPT甲状旁腺切除术后肾功能有明显的急性损害，近一半的患者符合AKI的标准。术后第一个月能够观察到明显的eGFR恢复，但可能会出现部分患者的永久性降低。与接受甲状腺切除术的患者相比，接受PHPT治疗的患者似乎出现了明显的肾功能障碍。

【4】Int J Oncol：小白菊内酯能够抑制肾细胞癌的肿瘤特征

已有研究阐述了小白菊内酯对各种类型的癌症具有抗癌作用。然而，其在肾细胞癌(RCC)中的作用尚未有明确的报道。

最近，有研究人员调查了小白菊内酯在RCC 786-O和ACHN细胞中的作用。研究人员使用了CCK-8和克隆形成试验来观察RCC 786-O和ACHN细胞的增殖情况，并通过Transwell实验评估细胞的迁移和侵袭能力。RCC细胞系的干细胞样特性通过为球体形成试验进行评估，还使用了蛋白免疫印迹分析调查了小白菊内酯诱导的转移和上皮-间质转化（EMT）对MMP2、MMP9、E-cadherin、N-cadherin、vimentin和蜗牛蛋白表达水平的影响。结果表明，当用不同浓度的小白菊内酯处理细胞时，786-O和ACHN细胞的增殖和生长速度均有所下降。用0、4、8μM的小白菊内酯处理后，786-O和ACHN细胞的侵袭细胞数分别约为170、90，40和190、150，70。MMP-2/-9的表达受小白菊内酯抑制（P<0.05）。E-cadherin的蛋白水平增加(P<0.05)，N-cadherin、vimentin和snail的蛋白水平在小白菊内酯处理后降低(P<0.05)。此外，小白菊内酯还抑制了癌症干细胞标志物和PI3K/AKT通路的表达。

最后，研究人员指出，小白菊内酯能够抑制RCC细胞增殖和转移，并抑制RCC细胞系的干细胞样特性，可作为治疗RCC的潜在策略。且今后应进一步观察和报道小白菊内酯在RCC中的分子机制。

【5】Metabolites：代谢组学分析揭示肾细胞癌中舒尼替尼耐药的机制

代谢组学分析可能通过测量伴随癌症进展的代谢物变化来确定治疗耐药的新治疗靶点。研究人员之前对肾细胞癌（RCC）进行了整体代谢组学（G-Met）研究，发现了可能参与RCC中舒尼替尼耐药的代谢物。

最近，研究人员通过细胞内代谢物来阐明RCC中舒尼替尼耐药的可能机制。研究人员从RCC细胞（786-O）注射小鼠的肿瘤组织中建立了舒尼替尼耐药和对照RCC细胞系，量化了G-Met研究中发现的特征代谢物，并利用液相色谱-质谱法比较两种细胞系之间的细胞内代谢情况。结果表明，舒尼替尼耐药的RCC细胞系与对照组RCC细胞系相比，在舒尼替尼暴露下，耐药RCC细胞系表现出显著的蛋白激酶B（Akt）去抑制和间质到上皮转化（MET）磷酸化。在鉴定的代谢产物中，谷氨酰胺、谷氨酸和α-KG（参与谷氨酰胺摄取进入三羧酸（TCA）循环进行能量代谢）；果糖6-磷酸、D-琥珀糖7-磷酸和葡萄糖1-磷酸（参与增加糖酵解及其中间代谢产物）；谷胱甘肽和肌醇（抗氧化作用）在耐舒尼替尼的RCC细胞系中显著增加。特别的是，谷氨酰胺转运体（SLC1A5）在舒尼替尼耐药RCC细胞中的表达与对照相比显著增加。

最后，研究人员指出，他们揭示了能量代谢与谷氨酰胺摄取和糖酵解上调，以及抗氧化活性与RCC细胞的舒尼替尼耐药性有关。