Phytomedicine：柴胡皂苷通过结合抑制P2X7表达缓解抑郁症的小胶质细胞焦亡

背景：重度抑郁症（MDD）是一种异质性疾病，其特点是患病率高、复发率高和严重致残。抑郁症的发病机制复杂，传统的单胺能假说不能完全解释其病理现象。近年来，随着对中枢免疫反应的理解不断深入，神经炎症已成为抑郁症研究的焦点。小胶质细胞在神经炎症中起着至关重要的作用。作为中枢神经系统（CNS）的初级免疫细胞，它们广泛参与吞噬、突触修剪和神经发生。炎症刺激引起的形态学和功能变化不仅反映了炎症反应的程度，还会影响其他神经元的稳态。

长时间的炎症刺激可激活NLRP3，诱导小胶质细胞焦亡。近年来，神经炎症引起的神经元焦亡在抑郁症研究中受到越来越多的关注。柴胡是抑郁症研究中经常使用的治疗抑郁症的中药方剂，并表现出显著的抗炎特性。柴胡皂苷（SSs）是中药柴胡的主要活性成分，药理活性最突出，具有新药研发的价值和潜力。然而，其抗抑郁作用的药理学机制尚不清楚。

目的：从现代药理学角度评价中药治疗抑郁症的疗效。此外，探索新机制在治疗抑郁症方面的潜在价值。

方法：通过腹腔注射LPS建立抑郁动物模型。采用HE染色、尼氏染色、高尔基染色评价各组小鼠抑郁症治疗效果。采用免疫荧光法分析小胶质细胞的活化情况，评价药物的抗炎作用。采用CCK-8法和乳酸脱氢酶法建立LPS和ATP诱导的N9细胞体外模型，探讨SSs的治疗作用。采用Western blot和免疫组织化学方法检测P2X7和凋亡相关蛋白的表达。引入BzATP作为P2X7激动剂，利用CETSA和CHX脉冲追踪实验验证SSs与P2X7的联合作用和稳定性。

结果：从柴胡中分离出57个三萜皂苷类化合物。在体内和体外模型中，SSs已被证明能显著改善小鼠抑郁样行为，减轻中枢炎症，并显著抑制神经元焦亡。SSs能显著降低抑郁症小鼠大脑中P2X7的表达，增强N9细胞中P2X7蛋白的稳定性。

结论：柴胡可以通过抑制P2X7/NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号通路来缓解抑郁。研究了小胶质细胞焦亡的毒性和缓解作用，为抑郁症的研究提供了新的思路，并强调了柴胡在开发新型抗抑郁药物方面的潜力。

原始出处：

Bi Y, Li M, Wang Y, et al. Saikosaponins from Bupleurum scorzonerifolium Willd. alleviates microglial pyroptosis in depression by binding and inhibiting P2X7 expression. Phytomedicine. Published online November 19, 2024. doi:10.1016/j.phymed.2024.156240