多发性骨髓瘤（MM）治疗策略进展
2012-06-17 田磊磊 北京协和医院
作者：MichelDelforge口述，庄俊玲编译 提要：多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈的血液肿瘤，近10年的治疗突破很大程度上依赖新药的研发，主要包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂如来那度胺和沙利度胺等。力求达到完全缓解(CR)是目前的治疗目标，因为CR意味着无进展生存期(PFS)甚至总生存期(OS)的延长。以新药为基础的不同诱导方案显著提高一线治疗缓解率。缓解后或移植后进行巩固和维持治
作者：MichelDelforge口述，庄俊玲编译
提要：多发性骨髓瘤仍是一种不可治愈的血液肿瘤，近10年的治疗突破很大程度上依赖新药的研发，主要包括蛋白酶体抑制剂硼替佐米、免疫调节剂如来那度胺和沙利度胺等。力求达到完全缓解(CR)是目前的治疗目标，因为CR意味着无进展生存期(PFS)甚至总生存期(OS)的延长。以新药为基础的不同诱导方案显著提高一线治疗缓解率。缓解后或移植后进行巩固和维持治疗显著延长PFS。文章主要对包含新药的诱导方案进行总结，并简要讨论难治复发骨髓瘤患者的治疗。
多发性骨髓瘤(MM)的治疗近年来取得了一些突破，这主要依赖于新药的应用。包括：(1)蛋白酶体抑制剂，如硼替佐米、carfilzomib、CEP-18770、MLN-9708等；(2)免疫调节药物(IMiDs)，如沙利度胺、来那度胺、pomalidomide等；(3)单克隆抗体；(4)组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂；(5)细胞周期特异性药物等。各种临床研究不断尝试将这些药物进行不同组合，以达到最佳治疗效果。
目前对MM的治疗目标尚存在分歧，一种是治愈疾病，主张联合应用多种药物诱导化疗以达到最大疗效，并积极进行维持治疗。另一种是控制疾病，提高生活质量，主张应用简单药物组合诱导，复发后再应用其他药物。存在分歧的原因是即使达到完全缓解(CR)是否意味着疾病治愈和生存期延长。随着检测水平的提高和对疾病认识的深入，除免疫固定电泳阴性的CR之外，尚有严格CR，即血游离轻链水平正常和分子学CR的概念以及微小残留病变(MRD)的检测。新药组合能够显著提高CR率，而且CR与无进展生存(PFS)期延长相关，多数和总生存期(OS)延长相关。获得CR对延长生存的意义对高危患者比标危患者更突出。最近一项对移植后患者长期随访的研究显示，移植后获得CR的患者随访17年OS率为35%，而接近完全缓解(nCR)、非常好的部分缓解(VGPR)及部分缓解(PR)组仅为11%，差异有统计学意义[1]。且CR组生存曲线达到平台，似乎说明疾病有治愈可能。而Gay等[2]回顾分析了三项随机研究，分析了1175例65岁以上或年轻非移植患者。治疗方案包括MP(马法兰+波尼松，332例)，MPT(马法兰+泼尼松+沙利度胺，332例)，VMP(硼替佐米+马法兰+泼尼松，257例)，VMPT-VT(硼替佐米+马法兰+泼尼松+沙利度胺序贯治疗，硼替佐米+沙利度胺维持治疗，254例)。结果显示诱导治疗后达到CR的患者3年PFS和OS显著高于未达到CR的患者。从以上两项研究可以看出，CR对移植或非移植患者都具有非常积极的意义。本文主要对非移植和移植候选者的一线治疗方案进展进行总结。
非移植患者的一线治疗方案
马法兰和泼尼松(MP)作为标准一线方案已应用超过40年，以新药为基础的方案主要包括沙利度胺[MPT，环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)，沙利度胺+地塞米松(TD)]、硼替佐米[VMP，硼替佐米+地塞米松(VD)]和来那度胺[来那度胺+地塞米松(RD)，马法兰+泼尼松+来那度胺(MPR)]的方案。
马法兰和泼尼松(MP)作为标准一线方案已应用超过40年，以新药为基础的方案主要包括沙利度胺[MPT，环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松(CTD)，沙利度胺+地塞米松(TD)]、硼替佐米[VMP，硼替佐米+地塞米松(VD)]和来那度胺[来那度胺+地塞米松(RD)，马法兰+泼尼松+来那度胺(MPR)]的方案。
沙利度胺为基础的方案
MPT与MP对比能够显著提高CR率和总反应率(ORR)。大部分研究显示，MPT较MP显著提高无事件生存率(EFS)和(或)PFS，一些研究显示，MPT组OS显著延长，但复发后应用沙利度胺组生存期显著短于MP组。最近一项包含1685例MM患者、6项随机对照临床试验的荟萃分析显示，MPT治疗1年反应率更高(PR以上疗效：59%对37%)[3]；MPT的PFS更优(HR0.68，95%CI0.61～0.76，P＜0.01)；中位OS提高了6.6个月(39.3个月对32.7个月，P=0.004)。CTD方案与MP方案相比，ORR和CR率也有显著提高，但OS在两组差异无统计学意义。TD和MP相比也得出类似结果，尽管ORR和CR率提高，但PFS和OS差异无统计学意义。
MPT与MP对比能够显著提高CR率和总反应率(ORR)。大部分研究显示，MPT较MP显著提高无事件生存率(EFS)和(或)PFS，一些研究显示，MPT组OS显著延长，但复发后应用沙利度胺组生存期显著短于MP组。最近一项包含1685例MM患者、6项随机对照临床试验的荟萃分析显示，MPT治疗1年反应率更高(PR以上疗效：59%对37%)[3]；MPT的PFS更优(HR0.68，95%CI0.61～0.76，P＜0.01)；中位OS提高了6.6个月(39.3个月对32.7个月，P=0.004)。CTD方案与MP方案相比，ORR和CR率也有显著提高，但OS在两组差异无统计学意义。TD和MP相比也得出类似结果，尽管ORR和CR率提高，但PFS和OS差异无统计学意义。
来那度胺为基础的方案
具有代表性的是MM-015研究，随机将新诊断MM患者分为3组，MPR-R组(马法兰+泼尼松+来那度胺-来那度胺维持)采用MPR×9个周期诱导治疗，马法兰0.18mg/kg，第1～4天，泼尼松2mg/kg，第1～4天，来那度胺10mg/d，第1～21天。之后继续给予来那度胺10mg/d，第1～21天维持治疗。MPR组前9个周期同诱导治疗一样，之后给予安慰剂维持。MP组马法兰和泼尼松剂量同前，同时给予安慰剂口服9个疗程，之后续以安慰剂维持。疾病进展后均开放性给予来那度胺25mg/d±地塞米松。结果显示MPR-R组较MPR组PFS显著延长，进展风险降低了69%(P＜0.001)。而MP组合MPR组PFS差异无统计学意义。
具有代表性的是MM-015研究，随机将新诊断MM患者分为3组，MPR-R组(马法兰+泼尼松+来那度胺-来那度胺维持)采用MPR×9个周期诱导治疗，马法兰0.18mg/kg，第1～4天，泼尼松2mg/kg，第1～4天，来那度胺10mg/d，第1～21天。之后继续给予来那度胺10mg/d，第1～21天维持治疗。MPR组前9个周期同诱导治疗一样，之后给予安慰剂维持。MP组马法兰和泼尼松剂量同前，同时给予安慰剂口服9个疗程，之后续以安慰剂维持。疾病进展后均开放性给予来那度胺25mg/d±地塞米松。结果显示MPR-R组较MPR组PFS显著延长，进展风险降低了69%(P＜0.001)。而MP组合MPR组PFS差异无统计学意义。
硼替佐米为基础的方案
最具代表性的是VISTA试验，将新诊断MM患者随机分为VMP组和MP组，共进行9个周期诱导[4-5]。结果显示，VMP组CR率和ORR率显著高于MP组，而且，VMP组中有28%的CR患者是在第5～9个疗程达到的，说明VMP诱导方案不应过早停药。VMP组比MP组的死亡风险降低了35%(HR0.653，P＜0.001)，3年OS分别为68.5%和54%。MP组中位OS为43.1个月，而VMP组尚未达到(P=0.0008)。对于因疾病进展接受二线治疗的患者，VMP组和MP组自二线治疗开始的OS分别为30.2个月和21.9个月(P=0.21)。挽救治疗是否为新药(包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺)对复发后生存期无显著影响。这说明诱导方案选择VMP不仅提高ORR、OS，而且不会诱导产生复发后耐药。
最具代表性的是VISTA试验，将新诊断MM患者随机分为VMP组和MP组，共进行9个周期诱导[4-5]。结果显示，VMP组CR率和ORR率显著高于MP组，而且，VMP组中有28%的CR患者是在第5～9个疗程达到的，说明VMP诱导方案不应过早停药。VMP组比MP组的死亡风险降低了35%(HR0.653，P＜0.001)，3年OS分别为68.5%和54%。MP组中位OS为43.1个月，而VMP组尚未达到(P=0.0008)。对于因疾病进展接受二线治疗的患者，VMP组和MP组自二线治疗开始的OS分别为30.2个月和21.9个月(P=0.21)。挽救治疗是否为新药(包括硼替佐米、来那度胺或沙利度胺)对复发后生存期无显著影响。这说明诱导方案选择VMP不仅提高ORR、OS，而且不会诱导产生复发后耐药。
PETHEMA/GEM研究[6]显示，VMP+VT或VP的CR率达到42%，TTP/PFS(疾病进展时间/无进展生存期)为34个月，3年OS率74%。GIMEMA研究采用的VMPT-VT方案ORR为90%，CR率24%，疾病至进展时间为37.2个月，3年OS率为85%[7－8]。
周围神经病(PN)的发生
沙利度胺和硼替佐米为基础的方案最主要不良反应为PN。相比之下，虽然二者的PN均为剂量和时间依赖性，但硼替佐米相关的PN约70%可逆，大多在2～3个月可以缓解，而沙利度胺相关的PN很难逆转。硼替佐米每周1次给药可以显著减少PN发生。GIMEMA研究和PETHEMA/GEM研究中硼替佐米为每周1次给药，总有效率和3年OS与VISTA研究相仿，但所有PN发生率为每周2次给药的一半，3、4级PN发生率分别为2%和7%，
沙利度胺和硼替佐米为基础的方案最主要不良反应为PN。相比之下，虽然二者的PN均为剂量和时间依赖性，但硼替佐米相关的PN约70%可逆，大多在2～3个月可以缓解，而沙利度胺相关的PN很难逆转。硼替佐米每周1次给药可以显著减少PN发生。GIMEMA研究和PETHEMA/GEM研究中硼替佐米为每周1次给药，总有效率和3年OS与VISTA研究相仿，但所有PN发生率为每周2次给药的一半，3、4级PN发生率分别为2%和7%，
VISTA研究中为13%；因PN停药的发生率为4%，VISTA研究中为13%。一项比较每周1次和每周2次给药的研究得出相似结论，二者在CR率、3年PFS和OS方面差异无统计学意义，但PN的发生率显著减少[6-8]。
硼替佐米皮下给药也可减少PN发生。初步研究显示，硼替佐米静脉注射(73例)和皮下注射(145例)治疗复发MM患者，4个周期和8个周期后ORR、CR率、VGPR率以上疗效两组差异均无统计学意义[9]。TTP和治疗后1年OS两组差异无统计学意义，而总PN发生率两组分别为53%和38%(P=0.044)，3、4级PN发生率分别为16%和6%(P=0.026)。而硼替佐米的累计用量皮下注射组高于静脉注射组，分别为41mg/m2和25.1mg/m2。
移植患者的一线治疗方案
诱导方案
对于移植候选患者的诱导治疗，并没有统一方案，还有如下一些问题：
对于移植候选患者的诱导治疗，并没有统一方案，还有如下一些问题：
(1)几种药物联合?2种、3种还是4种?
答：并无研究表明，4种药物比3种药物更好，更多的研究选用3种药物组合进行诱导治疗。
(2)治疗几个周期?是固定周期数还是根据疗效而定?
答： 由于新药应用，有效率显著提高，目前多数研究至少给予4次诱导治疗。
(3)选用何种药物?是沙利度胺为基础方案(如TD、CTD)、硼替佐米为基础方案(如VD、VCD、PAD)、来那度胺为基础方案(如LD)，还是几种新药联合方案(如VTD，vTD，VRD)?
答：新药应用显著提高反应率，对于高危患者，建议选用包含新药的方案进行诱导。
硼替佐米为基础的诱导方案。几种以硼替佐米为主的一线治疗疗效与传统药物相比，治疗有效率显著提高，而且进行自体造血干细胞移植(ASCT)后，CR%+PR%及CR和(或)VGPR%以上疗效进一步提高。另外，VD作为诱导方案(106例)，与VAD(98例)相比，具有t(4；14)高危因素的患者EFS和OS均显著延长(P＜0.001)。说明硼替佐米能够克服t(4；14)对生存的不良影响。
另外，VISTA试验[10]显示，硼替佐米对MM骨病有一定作用，表现为VMP组双磷酸盐药物使用率、因骨病进展的发生率和放疗骨病的治疗率均低于MP组。6例患者治疗后影像学显示骨质破坏出现愈合。硼替佐米对MM患者合并肾功能不全具有改善作用。硼替佐米起效快，肾功能不全时不需降低剂量，联合用药反应率高，用药后约2/3患者肾功能得到逆转。
巩固治疗巩固治疗的概念尚未统一界定，多数认为在诱导治疗取得缓解或ASCT后继续给予2～4个疗程治疗，称为巩固治疗。可以进一步提高反应的深度。一项研究结果显示[11]，39例ASCT后获得VGPR以上疗效的MM患者接受4个疗程VTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)巩固治疗后，CR率从15%提高到49%，分子学缓解从3%提高到18%。达到分子学缓解的患者随访42个月无一例复发。
维持治疗
维持治疗的定义也尚未统一，多数认为ASCT后，达到VGPR以上疗效或接受巩固治疗后开始进行维持治疗。一般为单药。对维持治疗有以下几个重要问题存在争议：
(1)应用何种药物?具体剂量是多少?化疗、激素、干扰素-α、沙利度胺，还是来那度胺、硼替佐米?
(2)哪些患者最能从维持治疗中获益?
(3)维持治疗需要进行多长时间?基于疗效、基于治疗持续时间、几年还是至疾病进展?
维持治疗的定义也尚未统一，多数认为ASCT后，达到VGPR以上疗效或接受巩固治疗后开始进行维持治疗。一般为单药。对维持治疗有以下几个重要问题存在争议：
(1)应用何种药物?具体剂量是多少?化疗、激素、干扰素-α、沙利度胺，还是来那度胺、硼替佐米?
(2)哪些患者最能从维持治疗中获益?
(3)维持治疗需要进行多长时间?基于疗效、基于治疗持续时间、几年还是至疾病进展?
沙利度胺作为维持治疗几项大规模随机对照研究虽然移植后应用沙利度胺可以提高反应率，包括CR+VGPR率，以及EFS和(或)PFS，但对OS的改善却并不肯定。
来那度胺作为维持治疗来那度胺兼有杀伤肿瘤细胞和免疫调节的双重作用。CALGB100104研究入选了48个中心的568例ASCT后患者，随机接受来那度胺10～15mg/d或安慰剂。结果显示，移植后中位随访时间为28个月，来那度胺维持组TTP为48个月，而对照组为30.9个月(HR0.44，P＜0.0001)。两组OS差异无统计学意义(P=0.18)。维持治疗中3～5级AE的发生率在来那度胺维持组显著高于对照组，主要为血小板减少和中性粒细胞减少。应用来那度胺维持MM患者继发第二肿瘤的发生率较安慰剂增加，分别为8.8%和2.9%，主要是骨髓增生异常综合征(MDS)和急性白血病，这一点需要引起注意。
硼替佐米作为维持治疗HOVON65和GMMGHD-4研究评价新诊断MM患者应用A组VAD(长春新碱+阿霉素+地塞米松，373例)方案和B组PAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松，371例)方案诱导，干细胞移植后分别给予沙利度胺和硼替佐米维持2年。结果显示，维持治疗期间，达到≥PR疗效患者在两组分别为77%和88%，差异无统计学意义。而VGPR以上疗效两组分别为36%和61%，nCR以上疗效分别为15%和33%，硼替佐米维持组显著具有优势。两组OS差异也有统计学意义(P=0.02)，除了和维持治疗有关以外，诱导方案不同也是影响OS的因素之一。不良反应方面，VAD+沙利度胺和PAD+硼替佐米相比，PN发生率也显著升高。
复发MM患者的治疗选择
复发MM患者选用何种治疗方案需要考虑：(1)疾病相关因素：是否具有不良预后因素，生化指标复发还是临床复发，是否出现髓外浆细胞瘤等；(2)患者相关因素：年龄、合并症、肾功能、预期值等；(3)既往治疗：应用何种药物、反应持续时间、治疗相关毒性等。欧洲对于复发MM患者的治疗策略列于图1中。
图1欧洲对复发MM治疗共识
MM治疗已进入新药时代，新的治疗药物改变了MM患者的生活，也改变了血液和肿瘤医生对MM这一疾病的认识。今后的基础和临床研究需要确立多种药物的最佳组合方案，并尽量预防或降低药物副反应，从而发挥药物最大疗效，提高MM患者生活质量。
参考文献
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