盘点：近期1型糖尿病相关突破性研究进展
2017-03-04 MedSci MedSci原创
目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。据最新数据显示，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一；长期以来全球科学家们一直在努力研究糖尿病的发病机理及原因。本文梅斯医学小编整理近期具有突破性的糖尿病研究，分享给大家，与大家一起学习进步。【1】JCEM：1型糖尿病可能与肠道炎症和细菌有关根据一项最新研究结果，1型糖尿病患者与未患糖尿病的正常人以及腹腔疾病患
目前我国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家。据最新数据显示，中国糖尿病患者人数已达1.14亿，约占全球糖尿病人总数的三分之一；长期以来全球科学家们一直在努力研究糖尿病的发病机理及原因。本文梅斯医学小编整理近期具有突破性的糖尿病研究，分享给大家，与大家一起学习进步。
根据一项最新研究结果，1型糖尿病患者与未患糖尿病的正常人以及腹腔疾病患者在消化道炎症以及肠道细菌构成方面存在差异。相关研究结果发表在国际学术期刊JCEM上。
1型糖尿病患者自身无法合成胰岛素，而胰岛素对于血糖调节有极为重要的作用。这类患者一般发病年龄较小，当自身免疫系统攻击胰腺导致无法合成胰岛素就会发病。因此1型糖尿病是一种自身免疫疾病。
在这项研究中，研究人员对54名接受十二指肠内镜检查和活检的病人的肠道菌群进行了分析，这些人中既有进行胃肠道疾病诊断的病人也有自愿参加研究的志愿者。
这种方法能够让研究人员直接对病人的胃肠道和肠道细菌进行检测，不像其他研究一样依赖对粪便样本的分析。对内镜检查获得的组织样本进行分析可以获得胃肠道最深层的高分辨率快照。研究发现1型糖尿病患者其肠道黏膜的炎症迹象更多，肠道细菌的组成也不同于正常对照和其他胃肠道疾病患者。
“我们还不知道1型糖尿病对肠道的影响是由免疫系统直接攻击引起还是免疫系统攻击胰腺导致的结果。通过对这一问题进行探索，我们或可通过靶向1型糖尿病患者独特的胃肠道特征找到治疗这种疾病的新方法。”Piemonti这样说道。
研究发现，1型糖尿病患者的免疫系统由于某种未知的原因，会对患者自身产生胰岛素的β细胞进行攻击，从而显著地降低体内胰岛素水平，导致糖尿病。但是在糖尿病发病前，完全没有办法预测哪些儿童会最终出现糖尿病。最近，来自德国德累斯顿工业大学的科学家们发现了一种可以从新生儿免疫细胞预测1型糖尿病发病的方法，这项研究在《科学》杂志子刊《Science Translational Medicine》上以封面文章的形式发表。
德国科学家们从2000年起选择了一些有家族史的1型糖尿病高风险儿童进行了长期跟踪研究，包括定期获取免疫细胞样本以及检测是否有针对β细胞的自身抗体。这些儿童最终被分为了2组，其中12名健康儿童在这项研究结束时（至少5岁）没有针对β细胞的自身抗体，另外16名儿童体内出现了针对β细胞的自身抗体，平均出现抗体的年龄是2.1岁，在研究结束时大部分都已经被诊断为1型糖尿病。
科研人员首先确认了在出现针对β细胞的自身抗体之前，这些儿童的免疫细胞的发育过程并没有不同。当那些患病儿童的体内出现针对β细胞的自身抗体时，也能够检测到对β细胞敏感的记忆T细胞，也就是说这些抗体确实是由自免疫反应产生的。随后，科研人员研究了在患儿出现自身抗体之前的T细胞，以及相仿年龄的健康儿童的T细胞。当使用β细胞上常见的抗原在体外刺激这些初始T细胞后，这些T细胞出现了免疫反应，通过单细胞基因组测序，科研人员发现，患儿的T细胞中的基因表达与健康儿童明显不同。其中CTLA4、CCR6、CCR7、TGFB1等基因表达显著上升，这些基因表达结果被总结成为了一个描述最终会出现自免疫反应的T细胞的特征。科研人员随后用这些特征在另一组儿童中进行了1型糖尿病预测，发现正确率高达83%。
这个德国团队的科学家们认为，这项发现不仅能够在高风险婴儿中预测1型糖尿病发病的可能，他们还将继续研究患儿的T细胞中基因表达调控有何不同，希望能最终揭开1型糖尿病发病的原因。此外，提前预测发病有望能尽早在这些儿童中开始治疗，以推迟发病时间甚至降低发病可能。
近日，心血管领域权威杂志Circulation上针对这一问题发表了一篇研究文章。
研究人员纳入了瑞典国家糖尿病登记中心从1998年1月1日- 2014年12月31日期间所有年龄≥18岁的1型糖尿病患者，在33333例患者中，每一名匹配5名从人群中随机选取的年龄和性别类似的非糖尿病患者。1型糖尿病患者根据不达标的危险因素数量进行分类：糖化血红蛋白、血压、蛋白尿、吸烟、低密度脂蛋白胆固醇。研究人员评估了全因死亡率、急性心肌梗死（AMI）、心力衰竭（HF）住院和卒中的风险与在目标范围内的危险因素数量之间的相关性。
糖尿病组平均随访10.4年。总体而言，在33333例糖尿病患者中有2074例和166529例对照者中有4141例参与者死亡。每增加一个不达标的危险因素，所有结局的风险逐步增加。所有危险因素达标的患者相比于对照者调整后的风险比（HR）全因死亡率为1.31（95%可信区间（CI）为0.93-1.85）；AMI为1.82（95% CI为1.15-2.88）；HF为1.97（95%CI为1.04-3.73）；以及卒中为1.17（95%CI为0.51-2.68）。没有一个危险因素达标的患者相比于对照者的HR全因死亡率为7.33（95%CI为5.08-10.57）；AMI为12.34（95%CI为7.91-19.48）；HF为15.09（95%CI为9.87-23.09）；以及卒中为12.02（95%CI为7.66-18.85）。
由此可见，在1型糖尿病患者中减少达标的心血管危险因素与主要不良心血管预后之间存在强烈的相关性。然而，1型糖尿病患者相比于对照者所有结局的风险数值较高，即使所有的危险因素均在目标范围内，AMI和HF的风险仍具有统计学显著性。
近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估无法完全控制的1型糖尿病患者采用美曲普汀治疗的安全性以及疗效。
经过4周的基础治疗期，研究人员确定了5名女性1型糖尿病患者和3名男性1型糖尿病患者（平均年龄为33岁，平均体重指数为23.8 kg/m2）接受皮下注射美曲普汀（男性患者剂量为0.08mg/kg/d，女性患者剂量为0.04mg/kg/d）治疗，每日皮下注射两次，治疗20周后，停止治疗为期4周。
研究人员发现美曲普汀治疗并不能显著降低患者糖化血红蛋白水平，相比于糖化血红蛋白的基础水平（在治疗12周和20周糖化血红蛋白的平均差异分别为-0.19% [-2mmol/mol]和-0.04% [-0.5 mmol/mol]）。在治疗12周和20周平均体重分别显著减少了2.6和4.7公斤（P=0.003），并且每日胰岛素用量也分别减少了12.6%和15%（P=0.006）。
由此可见，美曲普汀治疗较为安全，但不能有效地改善1型糖尿病患者血糖控制，虽然它适度地减少了患者体重和每日胰岛素用量。
以往的研究已经表明尿酸浓度与肾脏疾病进展之间存在相关性。近日，肾脏病领域权威杂志kidney international上发表了一篇研究文章，研究人员分析了血清尿酸浓度与糖尿病肾病之间的因果关系。
研究人员以FinnDiane研究中的3895名1型糖尿病患者为研究对象，通过在研究之初和随访结束之时检测尿白蛋白排泄率和估计的肾小球滤过率（eGFR）来评估参与者的肾功能状态。基于对血清尿酸浓度以往的全基因组关联研究，研究人员对23个具有良好的归责质量的单核苷酸多态性（SNPs）进行SNP评分。这个分数通过使用孟德尔随机化的方法来评估血清尿酸与肾脏并发症之间的因果关系。
在研究之初，血清尿酸浓度随着肾功能恶化而升高。在多变量Cox回归分析中，基础血清尿酸浓度与糖尿病肾病发生进展并不独立相关，在平均7年的随访期间。然而，在同一时期，基础血清尿酸与eGFR的下降独立相关。在横截面回归分析中，SNP的评分与血清尿酸浓度有关。然而，孟德尔随机化分析结果显示尿酸与糖尿病肾病、eGFR的类别或eGFR作为一个连续变量之间没有因果关系。
因此，该研究结果表明，血清尿酸浓度与糖尿病肾病不具有因果关系，但其是肾脏损伤的下游标志物。
低血糖可能会通过交感肾上腺刺激和低血钾对心脏产生致心律失常效应。低血糖引起的心律失常与睡眠中死亡综合征有关，一个罕见的但严重的疾病。近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care上发表了一篇研究文章，研究人员旨在评估夜间和白天临床低血糖对青年1型糖尿病患者心电图（ECG）的影响。
37例1型糖尿病患者接受了96小时同步动态心电图和盲法连续间质血糖监测（CGM），当记录到症状性低血糖时。在低血糖发生时测量心律失常频率、心率变异性以及心脏复极情况，并与白天和黑夜期间血糖正常的患者相比。
研究人员共进行了2395小时的同步ECG和CGM记录；159h发生指定的低血糖和1355 h血糖正常。白天低血糖的时间中位数为60min（四分位间距为40-135min）比夜间低血糖44min（30-70min）要长（P=0.020）。只有24.1%的夜间和51%的日间低血糖发作具有症状。心动过缓在夜间低血糖时更频繁，相比于匹配的正常血糖患者（发病率比（IRR）为6.44（95%可信区间为6.26-6.66），P＜0.001）。白天低血糖，心动过缓不常见（IRR未0.023 [95%CI为0.002-0.26]，P=0.002），而心房异位起博更为频繁（IRR为2.29[95% CI为1.19-4.39]，P=0.013）。在白天和夜间低血糖期间可以检测到QTc间期和T波峰末间期延长，以及T波对称性降低。
由此可见，无症状性低血糖较为常见。研究人员发现青年1型糖尿病患者夜间与日间低血糖发生心律失常的风险和在心脏复极上存在差异。该研究的数据为低血糖产生致心律失常效应提供了进一步的证据。
近日，糖尿病领域权威杂志Diabetes Care上发表了一篇研究文章。研究人员旨在评价随着时间的推移逐渐增加的BMI对青少年1型糖尿病进展的影响。
研究人员重点分析了1117名儿童的数据，这些儿童来自于TrialNet预防途径队列（1型糖尿病患者自身抗体阳性的亲戚）。研究人员通过纵向累积经年龄和性别调整后BMI在第八十五位百分位数以上来得出一个累积过量BMI指数（ceBMI）。递归分割和多变量分析得出年龄和性别特异性ceBMI阈值来检测最大1型糖尿病风险个体。
研究人员发现更高的ceBMI可以显著增加1型糖尿病的进展风险。相比于年龄超过12岁和男性儿童中，年龄小于12岁的较低ceBMI 值的女性儿童其糖尿病发生风险增加。
由此可见，升高的BMI与小儿自身抗体阳性亲属糖尿病进展的风险增加相关，但受性别和年龄的影响而有所差异。
近期，一项发表在JAMA杂志上的研究确定了CGM在用胰岛素注射治疗的1型糖尿病成人中的有效性。
此项研究为随机临床试验，于2014年10月至2016年5月在美国进行了24次内分泌测试，包括158名1型糖尿病成人，他们每天使用多次胰岛素注射，血红蛋白A1c（HbA1c）水平为7.5％至9.9％。
参与者随机分配2：1至CGM（n=105）或常规护理（对照组；n=53）。
主要结果测量是中心实验室测量的HbA1c水平从基线到24周的变化差异。有18个次要或探索性终点，其中此项研究报道了15个，包括低于70mg/dL的低血糖持续时间，在12和24周用CGM测量7天。
研究结果给显示：在158名随机参与者中（平均年龄，48岁[SD，13]；44％的女性；平均基线HbA1c水平，8.6％[SD，0.6％]）；中位糖尿病持续时间，19年[四分位数范围，10-31年]），155例（98％）完成了研究。
在CGM组中，93％参与者在第6个月中使用CGM（6d/wk）或更多。较基线时的平均HbA1c相比，在CGM组中的减少值为12周时1.1％，在24周时为1.0％，而在对照组中分别为0.5％和0.4％（重复测量模型P <0.001）。在24周时，HbA1c水平与基线平均变化的调整治疗组差异为-0.6％（95％CI，-0.8％至-0.3％；P<0.001）。在CGM组中低于70mg/dL的低血糖中位持续时间为43分钟/d（IQR，27-69），而对照组为80分钟/d（IQR，36-111）（P=0.002）。每组中有2名参与者发生严重低血糖事件。
此项研究结果表明：在使用每日多次胰岛素注射的1型糖尿病成人中，与常规护理相比，使用CGM可以使24周内HbA1c水平的降低更多。需要进一步的研究来评估长期有效性，以及临床结果和不良反应。
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