Nature：厉害了！中国科学家首次发现，树突细胞会降解肿瘤抗原，阻断这一过程，可将检查点抑制剂的肿瘤控制率提升150%

据奇点糕观察，近期免疫治疗领域的重要进展基本都是华人科学家团队做出来的。

前几天陈列平团队报道的那个新免疫抑制分子，它的重要性不亚于PD-1/PD-L1通路的发现。因为这个分子有可能让那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的患者获益，补齐PD-1/PD-L1抗体的短板。

今天我们要介绍的，是中科院北京基因组研究所韩大力团队与清华大学徐萌团队、美国芝加哥大学何川团队合作发表的重要研究成果。

左起：韩大力、何川、徐萌

他们发现只要干掉树突细胞中一个叫YTHDF1的蛋白，免疫治疗对模式小鼠肿瘤的控制率，可以从40%提高到近100%，直接翻了1.5倍。

如果这个效果也能在临床研究中复现，那就意味着，免疫检查点抑制剂可以让更多不响应免疫治疗的癌症患者从治疗中获益。

这篇重要的研究论文近期刊登在顶级期刊《自然》上。

联合PD-L1抗体，效果杠杠的

免疫检查点抑制剂治疗发展到今天，已经进入成熟的平台期。几乎所有人都已经知道：它只对少部分患者有效的缺陷，与良好的治疗效果这个优势一样明显。

为了解决免疫检查点抑制剂面临的问题，目前科学家主要有四个努力方向：寻找适合的标志物；与现有药物联合使用；寻找新的免疫抑制靶点；寻找提升药物的使用范围的新方法。

尽管科学家所有的努力都一样重要，不过，奇点糕还是觉得后两种从基础研究出发的探索更为性感。

陈列平作为免疫治疗领域的先驱，他的团队为了让更多的患者从免疫治疗中获益，一直在努力寻找新的免疫抑制靶点，他们近日公布的FGL1和Siglec-15两个新靶点，拓宽了免疫检查点抑制剂的疆土。

何川作为RNA表观遗传学领域的开拓者，他的团队与韩大力团队、徐萌团队合作，打算从RNA表观遗传学角度解决免疫治疗面临的问题。

韩大力等研究人员是这样思考这个问题的：肿瘤的新抗原对于基于T细胞的免疫治疗是非常重要的，不过，在很多患者体内，新抗原的识别没能激发T细胞持久的免疫活性；那么，如果能找到影响新抗原激活T细胞活性的分子通路，就有望改善免疫治疗的效果。

想到这一层之后，研究人员首先把目光集中在树突细胞上。树突细胞在免疫激活过程中，负责加工抗原，并将抗原呈递给杀伤性T细胞。之前，我们也报道过，树突细胞在PD-1抗体发挥抗癌作用的过程中起到必不可少的作用。

树突细胞对免疫检查点抑制剂治疗的重要性可见一斑。树突细胞加工处理新抗原的过程，可能就是问题的关键所在。

要搞清楚这个过程对肿瘤新抗原的影响，研究人员选择从mRNA的转录后调节着手，而参与这个过程的一个重要环节是mRNA最常见的内部修饰——N6-腺苷酸甲基化（m6A）。对于这个m6A，这个组合研究团队可以说是了如指掌。

更重要的是，何川团队和其他团队的研究已经发现，m6A修饰的异常确实参与了肿瘤的发生。只不过，大多数研究都是集中在m6A修饰对癌基因表达的影响上，而对于RNA修饰是否会影响免疫系统抗肿瘤，目前仍所知甚少。

不过，早在2015年，何川团队就发现m6A修饰后的mRNA通过与YTHDF1结合影响基因的翻译效率。

或许就是这个YTHDF1蛋白，影响了树突细胞对肿瘤新抗原的加工处理，最终影响了T细胞的激活。

2015年发现的YTHDF1的作用机制

要验证这个猜想，最直接的方法就是敲除YTHDF1基因。

研究人员将黑色素瘤和肠癌细胞分别接种到YTHDF1基因敲除和野生型小鼠身上。在两种癌症模型小鼠身上，研究人员都观察到了YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤的大小远小于野生型，而且YTHDF1缺陷型小鼠身上肿瘤抗原特异性CD8阳性T细胞和NK细胞的反应也更猛烈。

这就表明YTHDF1确实通过影响肿瘤抗原，影响了T细胞的抗癌活性，没有YTHDF1，T细胞和NK细胞的抗癌能力更强。

为了验证YTHDF1与T细胞之间是否存在独特的关系，研究人员分别单独消除小鼠体内的NK细胞和T细胞。结果发现，在没有YTHDF1的情况下，如果CD8阳性T细胞也没了，抗癌活性也就消失了。而没有NK细胞，不会影响抗癌活性。

CD8阳性T细胞是关键

在后续的实验中，研究人员发现，树突细胞的很多溶酶体组织蛋白酶的mRNA都带有m6A修饰。树突细胞中的YTHDF1识别到m6A修饰后，就结合到mRNA上，促进溶酶体组织蛋白酶的合成，这就导致肿瘤抗原被分解掉，最终的结果就是：杀手T细胞认不出癌细胞了。

使用组织蛋白酶抑制剂处理野生型模式小鼠，可以有效增强树突细胞的肿瘤抗原呈递能力，达到抑制肿瘤生长的效果。

不仅如此，研究人员还发现，YTHDF1基因敲除小鼠肿瘤组织的PD-L1表达水平明显升高。PD-L1阻断抗体在YTHDF1敲除小鼠的治疗效果也有大幅提升。

“当我们将YTHDF1敲除与PD-L1抗体联合使用时，我们几乎控制住了所有小鼠的肿瘤，”何川说。

单独敲除YTHDF1，对各种癌细胞生长的影响

为了检验上述发现是否存在于人体，韩大力与胃肠病学家Marc Bissonnette一起分析了结肠癌患者肿瘤组织样本。要知道肠癌对免疫治疗的响应程度是非常低的。

他们发现肿瘤组织中YTHDF1表达水平与T细胞含量成反比：YTHDF1表达水平低的肿瘤组织，杀伤性T细胞浸润水平较高；YTHDF1表达水平高的肿瘤组织，杀伤性T细胞浸润水平很低。

“这说明人体肿瘤的情况与小鼠模型的数据吻合的非常好，”韩大力说。

总的来说，这个研究从mRNA表观修饰的这角度，给免疫检查点抑制剂疗效的提升，带来了新的机会。因为有太多的癌症患者对免疫治疗不响应，而YTHDF1蛋白抑制剂极有可能为免疫检查点阻断疗法提供新型联合免疫治疗策略。

由于YTHDF1基因敲除，在小鼠身上耐受较好，甚至没有观察到任何可测量的毒性。研究人员希望在未来的一年内，在人身上检测这个新型疗法。

原始出处：Han D, Liu J, Chen C, et al. Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells. Nature. 2019 Feb;566(7743):270-274.