雌激素、宫腔灌注......薄型子宫内膜治疗方法总结！

子宫内膜厚度是影响妊娠结局的独立因素，薄型子宫内膜被认为是女性怀孕的独立不良预后因素。在辅助生殖治疗过程中，子宫内膜厚度是重要前提。今天就来谈谈薄型子宫内膜的诊治。

一、薄型子宫内膜的定义

对于薄型子宫内膜的定义，在不同的组织机构指南中有所差异。

2018年中国专家共识：在排卵日或新鲜胚胎移植周期中扳机日或冻融胚胎移植(FET)中开始内膜转化日，子宫内膜的厚度未达到7mm。

2019年加拿大生育和男科协会指南：扳机日内膜的厚度未达到8mm，FET内膜的厚度未达到7mm。

2019年欧洲人类与胚胎学会(ESHER)：扳机日内膜的厚度未达到8mm。

虽然没有统一的标准，但在大多数指南共识中，薄型子宫内膜被界定为7mm或8mm以下。薄型子宫内膜在辅助生殖中的发生率约2.4%。

二、薄型子宫内膜的评估

经阴道超声：在临床上用得最多的方法，频率≥5~8 MHz，具备高分辨率和可视化，但渗透率降低。

要求：矢状面或长轴上，距宫底1cm内，从一侧基底膜垂直跨过宫腔线到另一侧基底膜所测量最厚处距离。

10%的患者很难获得理想的测量图像：可能和患者本身存在肌瘤、子宫腺肌病、息肉、子宫方向、身体习惯、既往手术和不耐受有关。

影响因素：观察者的变异性（子宫内膜测量的观察者间变异性约为1mm，观察者内变异性约为0.6～0.7 mm）、不同的超声机。由于子宫肌层和子宫内膜下的变化，子宫收缩会导致子宫内膜厚度变化，最大可达3～4mm。这是医生们在评估时需要考虑的问题，如果有争议，可参照其他指标进行评估。

三、薄型子宫内膜的病因

机能性：由某些药物导致的机能性内膜菲薄，如口服避孕药(OC)、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、来曲唑及氯米芬等。多在停用药物后能恢复正常。

器质性：子宫内膜本身病变：因反复宫腔操作致IUA、子宫内膜结核、子宫动脉栓塞术等造成宫腔粘连(炎性物质渗出、成纤维细胞增生活跃导致子宫内膜基底层损伤)。子宫肌层病变：在合并宫腔变形的严重子宫腺肌病中，薄型子宫内膜并不少见。

原因不明性：部分患者缺乏生理及病理性高危因素，宫腔镜未见异常，仅表现为内膜菲薄。子宫内膜血流减少是不明原因内膜菲薄的因素之一。

四、薄型子宫内膜的治疗

（一）病因治疗

目前，子宫内膜的治疗还在探索中，首先要寻找病因，看是否存在机能性、器质性等的因素，其次进行相应治疗。例如：

子宫内膜炎、子宫内膜结核——足量规范抗感染、抗结核治疗。

宫腔粘连（IUA）——宫腔镜冷刀、电切分离粘连，放置球囊扩张；术后采用雌孕激素序贯治疗；术后适时二探手术。

导致子宫形态异常的疾病——根据疾病类型及严重程度，采取子宫整形修复、子宫肌瘤/子宫腺肌瘤剔除等手术治疗。

（二）内分泌治疗

1、雌激素治疗

应用雌激素可诱导雌激受体(ER)、增加ER功能，使其作用于子宫内膜，促进子宫内膜上皮细胞增殖、再生。

血清雌二醇≤1000 pg/mL时，随着雌激素水平的升高子宫内膜逐渐增厚，而当雌二醇>1000 pg/mL时，雌激素水平与内膜厚度无明显关系。雌激素的作用时间与子宫内膜的增长密切相关。雌激素的用法用量及何时给予孕激素转化，目前尚未达成共识。

长期大剂量应用雌激素会导致女性患乳腺癌、子宫内膜癌、血栓等机会明显增加！需保持警惕。

2、HCG

HCG是胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白，对妊娠的启动和维持发挥着重要作用。子宫内膜上存在hCG/LH受体，hCG可能通过调节子宫内膜分化分子(IGFBP-1)、血管内皮生长因子(VEGF)、着床分子(LIF、MCSF)及组织修复分子(MMP-9)表达改善子宫内膜容受性。调节子宫平滑肌细胞间缝隙连接来影响细胞内钙离子浓度，减少子宫收缩。

有研究，D2开始口服雌二醇(2—4—8mg)共7天，D8或D9开始连续肌注hCG150IU共7天，D14或D15测内膜厚度，治疗后平均子宫内膜厚度由5.18mm增长至6.01mm(P<0.01)，35.3%(6/17)在启动hCG后子宫内膜厚度增加20%。

3、他莫昔芬（TAM）

TAM能促进子宫内膜增生，增加子宫内膜血管内皮细胞生长因子表达，影响子宫内膜微血管生成，增加内膜血流灌注。

一项研究显示，月经周期第3天开始服用枸橼酸TAM 20 mg/d，连续5天，月经周期第9天开始监测卵泡，当卵泡直径≥18mm时予HCG10000U诱导排卵，诱导后第5～7天行解冻分裂胚或囊胚移植。他莫昔芬(TAM)组内膜厚度较HRT组明显较厚(P<0.01)，且TAM组分裂胚移植的临床妊娠率、种植率明显高于HRT组(P<0.05,P<0.01)。

4、GnRH-a

患者第1次应用GnRH-a治疗后，在垂体与GnRH受体结合，会短时刺激垂体细胞释放促性腺激素包括卵泡刺激素和黄体生成素，产生“点火”效应。

一项研究纳入120位EMT≤7mm行IVF治疗的不孕患者，其中60位分别于采卵日，移植日及移植后3天给予曲普瑞(0.1mg)治疗，子宫内膜厚度较对照组显著增加，并获得更高的着床率，妊娠率。

（三）增加内膜血流灌注

低剂量阿司匹林：可改善子宫内膜形态、血流灌注和容受性等以改善妊娠结局。

维生素E及己酮可可碱  (PTX)：应用维生素E或PTX，可增加内膜血流灌注促进其生长，改善妊娠结局。

枸橼酸西地那非：可直接作用于子宫平滑肌和子宫动脉平滑肌，增加子宫动脉血流量，改善内膜发育，从而提高妊娠率。

盆底神经肌肉电刺激：模拟中枢神经信号使盆底肌肉收缩和舒张，明显改善局部血液循环，促进内膜生长，且避免激素可能引起的副作用。

（四）促进内膜再生

1、粒细胞集落刺激因子

人子宫内膜在整个月经周期中表达粒细胞集落刺激因子(G-CSF)mRNA及其受体。G-CSF可能通过与其它细胞因子和卵巢类固醇激素的相互作用在子宫内膜发育中发挥生理作用。

首次报道用于持续性子宫内膜薄的研究中，4名子宫内膜厚度≤6.5 mm的患者接受G-CSF的缓慢宫内输注。治疗后，4例患者子宫内膜厚度均≥7.3mm并受孕。

G-CSF的治疗仍然存在一些问题。药物的剂量和使用时间尚未标准化。尽管数据表明G-CSF宫内输注可能会改善子宫内膜厚度，但缺乏证明妊娠率或活产率改善的对照研究，并且需要考虑这种治疗的潜在危害或风险。多项队列研究及一项小型、前瞻性、非对照队列研究显示：G-CSF宫内输注对子宫内膜厚度有一定益处，但对妊娠率及活产率没有影响。

宫内输注G-CSF无副作用报告。全身使用G-CSF的并发症包括：治疗相关髓系肿瘤的风险增加，但该风险很小。

2、生长激素（GH）

GH参与细胞生长和代谢，能与子宫内膜中的GH受体结合，促进内膜生长，诱发释放细胞因子，增加厚度，改善子宫内膜微环境，调节子宫内膜炎性因子的表达，提高妊娠率。

GH可以采用宫腔灌注的方法，也可以采取皮下注射的方法，均能起到增加子宫内膜厚度的效果。

3、干细胞

干细胞治疗是一种新兴的治疗方式。可用于治疗薄型子宫内膜的干细胞类型：经血干细胞、子宫内膜间充质干细胞、骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、脐带间充质干细胞。

干细胞治疗后，子宫内膜组织结构显著改善，腺体数量、子宫内膜厚度及内膜微血管生成明显增加，纤维化减少，子宫内膜容受性和妊娠率有效提高。

干细胞主要等够起到促进增殖分化、旁分泌作用、免疫调节、促血管生成等作用。

一项研究，纳入16例30~45岁女性患者的骨髓源性干细胞，流式分选出CD133阳性细胞后回输进行治疗，2月后患者子宫内膜厚度显著增加(4.3mm vs 6.7mm,P=0.004)，其中有3例治疗后自然受孕。

4、高压氧治疗

高压氧治疗通过增加子宫内膜组织中的血氧含量，促进子宫内膜细胞的分解与合成代谢，并且促使形成子宫内膜血管和侧支循环，从而提高子宫内膜容受性，增加临床妊娠率。

5、富血小板血浆（PRP）

PRP治疗薄型子宫内膜的机制：促进细胞增殖和生长；改善子宫内膜容受性、调节细胞因子水平；抗炎、预防感染；促进新生血管生成；促进细胞迁移、起生物支架作用。

在很多相关的研究中已经证实，PRP治疗后子宫内膜厚度增加，临床妊娠率增加，着床率增加，最终改善患者的妊娠结局。

PRP治疗时机选择：

胚胎移植者

辅助用药：月经第2天开始服用补佳乐、维生素E等。

灌注时机：服药10天后，复查妇科B超，如果内膜厚度小于7mm，则行PRP灌注。

非胚胎移植者

促排卵：根据患者具体情况制定用药方案，并监测排卵。

灌注时机：自然周期优势卵泡≥14mm，内膜≤5mm时，行PRP灌注。

PRP治疗方案：

宫腔灌注：放置球囊、使用取卵针、人工授精管或胚胎移植管等。

灌注方法：应用取卵针、人工授精管或胚胎移植管等，超声引导下经宫颈插入宫腔，调整管尖距宫底约0.5cm，将PRP无阻力下缓缓注入；应用球囊者可使用球囊上连通管灌注。

灌注量：每次>1mL，不超过3—5mL。

超声监测：子宫内膜厚度、形态及血流动力学指标，如达到治疗效果，则可行内膜转化，择期冻融胚胎移植。

多次灌注：如内膜厚度未达到目标值，间隔2—3d可再次灌注；通常一个疗程灌注3～5次。

难治型薄型子宫内膜：

难治型薄型子宫内膜患者可采取PRP注射治疗。

在月经干净3—7d或宫腔粘连分离术后，应用取卵针或穿刺针在宫腔内对子宫内膜下层进行PRP多点注射，注射深度约1cm，注射剂量约0.5—1mL。

如未达到治疗效果，间隔2—3d进行PRP宫腔灌注，每次灌注剂量>1mL，通常不超过3—5mL。

PRP治疗随访：

PRP宫腔灌注术后继续予口服戊酸雌二醇片促进子宫内膜生长。

定期复查妇科超声(根据卵泡发育与子宫内膜厚度决定复查时间)，监测子宫内膜厚度，记录患者内膜厚度变化及该周期妊娠结局。

随访时注意观察患者是否有发热、腹痛、异常阴道出血和分泌物异常等。