eLife：海马齿状回利用不同的细胞群参与新旧记忆的编码

你是否曾在一个星期一的早上，绞尽脑汁得回忆你的车钥匙放在哪了。如果找到了，那你就该感谢一下你的海马了。海马是大脑中的一个重要结构，负责对不同环境的记忆进行编码和提取，比如你把你的车钥匙忘在了房间的某个角落。

如今，索尔克（Salk）生物研究所的科学家们帮我们解释了，大脑如何记忆生活中纷繁复杂的境况。他们发现了海马齿状回如何对相似的事件和环境进行分离，并把结果发表在了3月20日的eLife上。研究阐释了大脑如何编码并区分不同的记忆，这也有助于解释像阿尔茨海默病等神经退行性疾病如何剥夺人们的这些功能。

索尔克研究所老年性神经退行性疾病研究的主席，该论文的资深作者Fred H. Gage说："从把车停哪儿了，到把手机放哪儿了，我们每天都得记住今天和昨天的事情之间的微小区别。我们发现海马的齿状回区域，会对每个外界环境做独立的记录。大脑正是通过储存这些记录，来辨别不同事物的细微差别。"

将一个复杂记忆的组成分离，并转换成独特而不容易混淆的记忆表示，这一过程称为模式分离。脑功能的理论计算模型认为，海马的齿状回在执行模式分离时，会随着动物所处环境的改变，而激活不同的神经元群，每一种神经元组合负责对一种环境的记忆。

然而，之前的一些实验室研究发现，不同的环境会激活海马齿状回的同一群神经元，但这些神经元会通过改变电脉冲的发放速率，来达到分辨不同环境的目的。这一实验结果与理论预测相矛盾，不仅迷惑了神经科学家们，也模糊了我们对记忆形成与提取的认识。

为了更加深入的探究这个谜团，索尔克研究所的科学家们利用实验室的技术，追踪神经元在多个时间点的电活动，来比较小鼠海马齿状回区域与海马CA1区域的功能。

首先，研究人员把小鼠从原来的箱子拿出来，放到新的箱子里学习新的环境（场景1）。期间，他们记录了海马中对新环境产生反应的神经元。在结束学习一段时间之后，小鼠要么被放回场景1 的箱子来检测旧环境记忆的提取，要么被放到另一个有细微差别的新箱子（场景2），来检测对新环境的辨别能力。在场景2中被激活的神经元同样会做上标记，以便确定场景1中激活的神经元，是否会在旧环境（场景1）记忆提取和新环境（场景2）识别中再一次被激活。

当研究人员比较了两个场景中的神经元电活动后，发现齿状回与CA1的亚区功能迥异。在CA1中，那些在场景1的学习中被激活的神经元，在小鼠之后的旧环境记忆提取的测试中会被再一次激活。与之相反，齿状回则由两群不同的神经元分别参与学习和提取两个过程。当然，齿状回在辨别细微差别的新环境时，还会激活另外一群神经元。

该论文的第一作者，索尔克研究所的博士后，Wei Deng说："这一发现支持了理论模型的预测。该模型认为，相似但不同的环境会激活不同的神经元群。而之前研究的矛盾结果，可能是因为他们观察了齿状回上的其他一些神经元。

索尔克研究者们的发现表明，当进我们行回忆时，比如钥匙放哪里了，并不一定会再次激活编码该记忆时所用的神经元。而且，海马齿状回在执行模式分离时，会使用不同的神经元群来表示相似但不同的记忆。这一结果进一步阐释了记忆形成的机制，也有助于解释一些由于神经系统损伤和疾病导致的问题。

DOI: 10.7554/eLife.00312

Selection of distinct populations of dentate granule cells in response to inputs as a mechanism for pattern separation in mice

Wei Deng, Mark Mayford, Fred H Gage

The hippocampus is critical for episodic memory and computational studies have predicted specific functions for each hippocampal subregion. Particularly, the dentate gyrus (DG) is hypothesized to perform pattern separation by forming distinct representations of similar inputs. How pattern separation is achieved by the DG remains largely unclear. By examining neuronal activities at a population level, we revealed that, unlike CA1 neuron populations, dentate granule cell (DGC) ensembles activated by learning were not preferentially reactivated by memory recall. Moreover, when mice encountered an environment to which they had not been previously exposed, a novel DGC population—rather than the previously activated DGC ensembles that responded to past events—was selected to represent the new environmental inputs. This selection of a novel responsive DGC population could be triggered by small changes in environmental inputs. Therefore, selecting distinct DGC populations to represent similar but not identical inputs is a mechanism for pattern separation.